Розробка ліків від вовчаку прискорюється: що на горизонті?

Менш ніж через два роки після того, як AstraZeneca схвалила Saphnelo (аніфролумаб) — перший новий лікарський засіб від системного червоного вовчаку (СЧВ) за десятиліття, що приєднався до Benlysta (белімумаб) від GSK і Lupkynis (воклоспорин) від Aurinia Pharmaceuticals, список потенційних варіантів лікування цієї хвороби почав налічувати десятки кандидатів.

Перспективні новинки

Аж до останніх двох-трьох років весь портфель експериментальних ліків, що розроблялися для лікування вовчаку, здавався справжнім цвинтарем. Компанії зазнавали невдач за невдачами, але, здається, зрештою чорна смуга минула. Клінічні дослідження при СЧВ повільно набирають обертів — хоча гетерогенність цього аутоімунного захворювання створює чималі проблеми з їхнім дизайном.

Нещодавно Альянс досліджень вовчаку та FDA сформували державно-приватне партнерство під назвою «Консорціум прискорення розробки проривних препаратів від вовчаку» (Lupus ABC), завданням якого стало сприяння успіху клінічних випробувань ліків від вовчаку.

Таких вже чимало (в контексті СЧВ), хоча більшість із них перебувають на ранніх та середніх стадіях розробки:

AMG 592 \ ефавалейкін альфа — мутеїн, вибірково активує імунні клітини, від Amgen

• CUG252 — мутеїн від Cugene \ Abbvie
• CC-220 \ ібердомід — імуномодулятор від Celgene, тепер Bristol Myers Squibb
• XmAb5871 \ обекелімаб – антитіло до рецептора CD19 від Xencor
• BI 655064 – антитіло до CD40 – від Boehringer Ingelheim
• Зетоміпзоміб KZR-616 – селективний інгібітор імунопротеасом від Kezar Life Sciences
• RSLV-132 – інгібітор інтерферону-альфа від Takeda/Resolve Therapeutics
• ценерімод — пероральний препарат, що пропонує зовсім новий підхід до лікування СЧВ: замість РС, при якому використовуються препарати цього класу, Idorsia пропонує застосовувати його від вовчаку.

Багато з цих проектів показали різну ефективність у випробуваннях, проте всім їм ще доведеться пройти фінальну перевірку. Більшість кандидатів перевіряються і за інших аутоімунних станів, у тому числі не мають ефективних варіантів лікування – наприклад, синдрому Шегрена.

Контекст досліджень

У наші дні багато випробувань щодо оцінки препаратів від СЧВ не перевіряють експериментальний препарат у режимі монотерапії, а націлені на зниження дози кортикостероїдів.

Для лікарів, які лікують вовчак, кортикостероїди – і порятунок, і проблема. Ці ліки ефективні у контролі загострень вовчаку, але їх тривале використання призводить до серйозних наслідків, у тому числі до остеопорозу, стероїд-індукованої міопатії та мультифокального остеонекрозу. Пацієнти з вовчаком (9 з 10 пацієнтів із СЧВ — жінки, яким зазвичай ставлять діагноз віком від 18 до 44 років) стикаються з проблемами, повʼязаними з використанням кортикостероїдів протягом усього життя.

Поточна парадигма лікування системного червоного вовчаку обертається навколо гідроксихлорохіну та кортикостероїдів, при цьому моноклональні антитіла відіграють у цьому випадку обмежену роль. Проте багато ревматологів вже побачили невикористані можливості низки біопрепаратів.

Готові, але поки що off-label

Серед претендентів на нове показання до застосування – системний червоний вовчак – Rinvoq (AbbVie). На днях компанія оголосила про позитивні дані II фази і про перехід до КД III фази.

Згідно з даними дослідження Spherix Global Insights, проведеного за участю ревматологів і нефрологів, які займаються лікуванням вовчаку і повʼязаних з нею ускладнень, лікарі також цікавляться

• препаратом Gazyva (Roche), який вже схвалений для лікування деяких типів лімфом,
• засобом Sotyktu (Bristol Myers Squibb), вже схваленим для лікування псоріазу,
• і брепоцитінібом (Pfizer), що пройшов дослідження фазу IIb.

Ці лікарі вже добре знайомі з іншим онкопрепаратом, ритуксімабом (Genentech та Biogen), також відомим під торговою маркою Rituxan, оскільки він часто використовується для лікування вовчаку не за прямим призначенням.

А ось продукт шведської Orphan Bio Gamifant (емапалумаб) — моноклональне антитіло, яке інгібує гамма-інтерферон (INFG), викликаючи імуносупресію — поки що тільки перевіряється при синдромі активації макрофагів — потенційно фатальному ускладненні системного червоного вовчаку.

Ложка дьогтю

Тим не менш, це не всі новини на ринку вовчаку радісні. Минулого місяця Nektar Therapeutics оголосила про невдачу КІ II фази, в якому перевірявся її цитокін резпегадеслейкін у вибірці пацієнтів із вовчаком середнього та тяжкого ступеня. Жодна з доз, яка перевірялася у дослідженні Island-SLE, не досягла первинної кінцевої точки. Також не наголошувалося на залежності «доза-реакція», при цьому середня доза резпегадеслейкіна показала кращі результати, хоча й не мали статистичної значущості. Згодом Eli Lilly — партнер Nektar Therapeutics — вийшла з розробки резпегадеслейкіна з цього та ще деяких інших показань.