STOP тромбоз: важливі аспекти медикаментозної профілактики

За актуальною інформацією ThePharmaMedia звернувся до доктора медичних наук, професора, завідувача кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації НМУ імені О.О. Богомольця Миколи ХАЙТОВИЧА. 

D-димер як головний маркер ризику тромбозу

Від самого початку пандемії COVID-19 акцентують на ризику тромбоутворення у пацієнтів. Чи настільки це актуально зараз, коли циркулюють інші штами коронавірусу?

– Як показали дослідження, перебіг COVID-19 асоціюється із високим рівнем у крові фібриногену та D-димеру. При цьому кількість тромбоцитів може суттєво не змінюватися. Оскільки високий вміст D-димеру у пацієнтів часто пов’язаний із високим рівнем С-реактивного протеїну, це підтверджує взаємодію між надмірною коагуляцією та запаленням. 

Унаслідок запального ушкодження ендотелію судин і змін у прилеглих тканинах у капілярах утворюються дрібні тромби, що «латають» ушкодження сіткою із фібрину. На поверхні фібрину плазміноген під впливом тканинного активатора перетворюється на плазмін, який розщеплює фібрин. Продукти деградації фібрину є сполуками із широким діапазоном молекулярних мас, – це і є D-димери. Тому D-димер – це маркер посиленого тромбозу. 

Експерти Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу рекомендували вважати підвищення рівня D-димеру в 3-4 рази у пацієнта з COVID-19 як показання до госпіталізації. Підвищення вмісту D-димеру у 6 разів асоціюється з гіршим прогнозом у госпіталізованих пацієнтів із тяжким перебігом. 

Венозну тромбоемболію спостерігали у 9,5% пацієнтів із COVID-19 без скринінгового ультразвукового дослідження (УЗД) і у 40% зі скринінговим УЗД. Суттєво частіше тромбоемболія розвивається у пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії (відповідно у 18,7 і 45,6%). 

Але ці дані були отримані ще до спалахів Omicron і Delta, тож відносний ризик венозної тромбоемболії у пацієнтів із цими штамами невідомий.

Антитромбоцитарна терапія: кому і коли?

У яких випадках насправді потрібні антикоагулянти? 

– Відповідно до рекомендацій Національного інституту здоров’я США (2021) пацієнти, які вже отримують антикоагулянтну або антитромбоцитарну терапію з приводу основного захворювання (наприклад, антикоагулянт рутинно застосовують для запобігання артеріальній тромбоемболії у пацієнтів із серцевими аритміями), повинні продовжувати вживати ці лікарські засоби, якщо у них буде діагностовано COVID-19. 

Якщо пацієнт лікується вдома і в нього немає інших показань до терапії, то не потрібно починати вживати антикоагулянти для профілактики венозної тромбоемболії або артеріального тромбозу. 

Якщо пацієнт був госпіталізований з приводу COVID-19, йому призначають профілактичну дозу антикоагулянту. 

У дитини, яку госпіталізували з COVID-19, показання до профілактики венозної тромбоемболії такі самі, як у дітей без COVID-19. 

Якщо антитромботична терапія призначена під час вагітності до встановлення діагнозу COVID-19, цю терапію варто продовжувати. Вагітним пацієнткам, госпіталізованим з приводу тяжкого перебігу COVID-19, рекомендовано застосування антикоагулянтів у профілактичних дозах. Рішення про продовження профілактики венозної тромбоемболії після виписування ухвалюють індивідуально, враховуючи супутні фактори ризику її виникнення.

Як правильно обрати антикоагулянт у таких випадках?

– Антикоагулянти поділяють на дві групи – прямі й непрямі:

• прямі антикоагулянти впливають безпосередньо на фактори згортання крові. Вони є препаратами швидкої дії, до них належать нефракціонований гепарин і низькомолекулярний гепарин. 

Препарати нового покоління – прямі оральні антикоагулянти – ривароксабан, апіксабан тощо; 

• непрямі антикоагулянти впливають на вироблення факторів згортання в печінці. До них належать антагоністи вітаміну К, зокрема, варфарин.

Прямі пероральні антикоагулянти широко застосовують для тромбопрофілактики при COVID-19. Так, доведено, що в пацієнтів, які вживали ривароксабан після виписування зі стаціонару, був менший ризик розвитку симптоматичної чи фатальної венозної тромбоемболії. 

Зокрема, у пацієнтів із групи високого ризику, які протягом 35 днів після виписування зі стаціонару вживали ривароксабан у дозі 10 мг/добу, були кращі результати, ніж у пацієнтів, які не отримували тромбопрофілактики. 

Пацієнти з механічними серцевими клапанами, шлуночковими допоміжними пристроями, фібриляцією передсердь, синдромом антифосфоліпідних антитіл та жінки, які годують груддю, повинні продовжувати лікування варфарином. Низькомолекулярний гепарин і нефракціоновані гепарини залишаються антикоагулянтами вибору під час вагітності.

Нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин і варфарин не накопичуються в жіночому молоці та не спричиняють антикоагулянтного ефекту в новонароджених, тому їх можуть вживати жінки, які годують груддю, з та/або без COVID-19, які потребують профілактики або лікування венозної тромбоемболії. 

Застосування пероральних антикоагулянтів прямої дії під час вагітності зазвичай не рекомендується через відсутність даних про їхню безпечність.

Пацієнтам, які регулярно вживають варфарин, але не можуть контролювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) унаслідок ізоляції, рекомендують перейти на застосування прямих пероральних антикоагулянтів. 

Побічні дії антикоагулянтів і небезпечні поєднання з іншими ліками 

Які найпоширеніші побічні дії антикоагулянтів? 

– Антикоагулянти можуть спровокувати кровотечу й алергічні реакції. Вживання гепарину до того ж може призводити до підвищення рівня печінкових ферментів, некрозу шкіри, пріапізму. 

Варфарин здатен спричиняти синдром «фіолетового пальця», остеопороз, кальцифікацію клапанів і артерій. 

Про які несумісності з іншими лікарськими засобами або потенціювання їхньої дії, зокрема, тими, що їх застосовують для лікування COVID-19, слід пам’ятати?

– Застосування варфарину з аспірином, ібупрофеном, напроксеном та іншими нестероїдними протизапальними засобами або сульфаніламідами може призвести до взаємодії на етапі розподілу. Зокрема, зростає вільна фракція варфарину, що збільшує ризик кровотеч. 

Також можлива взаємодія варфарину із омепразолом, циметидином та іншими інгібіторами метаболізму, що також стає причиною підвищення ризику кровотеч. 

Фітопрепарати, які містять звіробій, можуть прискорювати метаболізм і знижувати концентрацію варфарину в плазмі та його ефективність.

Фітонадіон та інші форми вітаміну К зменшують ефективність варфарину. 

Вживання аскорбінової кислоти формує стійкість до варфарину.

Ривароксабан та апіксабан вступають у взаємодію з ритонавіром, компонентом противірусного препарату PAXLOVID (нірматрелвір 300 мг з ритонавіром 100 мг). Порушення метаболізму антикоагулянтів підвищує їхню концентрацію в плазмі крові та ризик кровотечі. Моноклональні антитіла не впливають на метаболізм прямих пероральних антикоагулянтів або варфарину. 

Низькомолекулярний гепарин і нефракціоновані гепарини у госпіталізованих пацієнтів у критичному стані є кращим вибором через менший період напіввиведення та меншу кількість лікарських взаємодій порівняно з прямими пероральними антикоагулянтами. 

Який оптимальний режим застосування антикоагулянтів?

– Навіть критично тяжким пацієнтам не рекомендують змінювати стандартні профілактичні дози антикоагулянтів, оскільки підвищені дози гепарину не дають переваг щодо запобігання прогресуванню COVID-19 або смерті.

За якими показниками потрібно спостерігати людям, які постійно з тих чи тих причин вживають антикоагулянти?

– У разі застосування варфарину важливо моніторити МНВ. Показник МНВ крові здорової людини – близько 1 (0,8-1,2), у разі зниження згортання крові МНВ збільшується. 

Мета антикоагулянтної терапії, зокрема, під час застосування варфарину — знизити згортання крові до такого рівня, щоб ризик виникнення тромбозу істотно зменшився, натомість ризик кровотечі ще не був занадто високим. У разі встановлення механічного протезу клапана серця рекомендують збільшити МНВ до 2,5-3,5, а при фібриляції передсердь – до 2,0-3,0. 

За регулярного вживання варфарину МНВ необхідно (!) оцінювати щотижня. 

У разі застосування прямих пероральних коагулянтів і гепарину моніторинг МНВ не потрібний.