Надежда для безнадежных: как меняется рынок разработки препаратов против редких заболеваний

Разработка лекарств от редких заболеваний сопряжена с большыми трудностями. Эти проблемы настолько значительны, что только 5% редких болезней сейчас поддаются лечению. Однако эта тревожная ситуация медленно улучшается благодаря улучшению взаимодействия между всеми заинтересованными сторонами, участвующими в исследованиях – пациентами, фармацевтическими компаниями, врачами и регулирующими органами. В этой статье мы рассматрим три новаторских препарата для лечения орфанных заболеваний, которые были одобрены в США в этом году, несмотря на отвлекающую внимание пандемию COVID-19.

Разработка лекарств является чрезвычайно сложной задачей независимо от состояния – девять из десяти лекарств не проходят клинические испытания. Однако, когда дело доходит до сложных орфанных заболеваний, то картина становится и вовсе мрачной: лишь около 5% из 7000 редких заболеваний поддаются лечению, и неудачи клинических испытаний в этом сегменте фармацевтики очень распространены.

Например, ранее в этом году Newron Pharmaceuticals объявила, что ее лекарственный препарат саризотан не смог достичь первичных и вторичных конечных точек в исследовании фазы II/III у пациентов с синдромом Ретта. В результате Newron прекратила свою программу разработки препарата против этого редкого заболевания, которое представляет собой тяжелое расстройство нервного развития, связанное с потерей мелкой и крупной моторики, а также развитием неврологической, когнитивной и вегетативной дисфункции. На сегодняшний день не существует утвержденных методов лечения синдрома Ретта, осложнения которого могут быть опасными для жизни.

Однако, судя по всему, мир стоит на пороге новой эры в области лечения орфанных заболеваний. Со сменой фокуса фармацевтики с популярных и хорошо изученных областей, таких как кардиология и эндокринология на более сложные (и более прибыльные) онкологию и иммунологию, ученые получили широкий доступ к технологиям, которые позволяют относительно быстро создавать сложные высокотехнологичные препараты для борьбы с тяжелыми заболеваниями. Похоже, что ачинается смена парадигмы в отношении к развитию редких заболеваний.

«Не заблуждайтесь, нам предстоит пройти долгий путь, и задача разработки лекарства от любой болезни остается сложной», – отмечает доктор Шелдон Гаррисон, научный сотрудник Института исследований редких заболеваний Aurora Research Institute. «[Но] если взаимосвязь между пациентами, клиницистами, академическими исследователями, компаниями и другими участниками будет развиватся, а финансовая поддержка будет продолжать расти, мы сможем успешно продвигать методы лечения пациентов с редкими заболеваниями, которые так отчаянно в них нуждаются».

Барьеры на пути разработки лекарств против орфанных заболеваний

Есть несколько проблем, связанных с разработкой лекарств от редких заболеваний. Имея опыт работы с Национальной организацией США по редким заболеваниям (NORD) и непосредственно в исследованиях редких заболеваний, Гаррисон считает, что основные проблемы начинаются уже на доклинических стадиях разработки препаратов.

Гаррисон отмечает, что сложность моделирования редких заболеваний является серьезным препятствием на пути к их созданию.

«Подходящая модель, представляющая болезнь, часто необходима для тестирования библиотеки или портфеля потенциальных кандидатов», – говорит он. «Для многих редких заболеваний простая модель генетической мутации недостаточна для отражения состояний человека, что затрудняет перевод в клинические признаки. Если будет выбрана неправильная модель, лекарства могут пойти по траектории, которая никогда не будет соответствовать потребностям пациента, а затем потерпеть неудачу в клинических испытаниях».

Проблемы с переводом моделирования на животных в испытания на людях стали проблемой для упомянутого препарата от синдрома Ретта Ньюрона.

Еще больше проблем возникает, когда препарат все же добирается до фазы клинических испытаний. Есть проблемы с набором и удержанием пациентов из таких небольших групп. Ситуацию усугубляет то, что «многие редкие заболевания затрагивают детей, и педиатрические клинические испытания несут с собой дополнительные потребности для правильного проведения этих исследований», – объясняет Гаррисон.

Это, в свою очередь, создает проблемы в отношении дизайна испытаний и клинических результатов. Регулирующие органы традиционно требуют проведения крупных плацебо-контролируемых испытаний, что не всегда возможно с небольшими группами пациентов, разбросанными по разным странам. Кроме того, поскольку по этим заболеваниям часто проводится мало предыдущих исследований, отсутствуют установленные клинические конечные точки, которые будут приняты регулирующими органами.

Последняя проблема, которую отмечает Гаррисон, связана с финансированием. «В целом, есть интерес со стороны Национальных институтов здравоохранения (NIH), и фондов, оказывающих поддержку подобных исследований», – отмечает он. «Но есть огромный разрыв между тем, где мы находимся, и тем, где нам нужно быть с точки зрения финансирования».

«Многие фонды предоставляют гранты в размере от 50 000 до 100 000 долларов на пилотные проекты, которые могут иметь решающее значение для запуска программы, но эти суммы не дадут далеко не продвинутся в разработке лекарств». В среднем вывод лекарства на рынок стоит около 1 миллиарда долларов.

Свет в конце туннеля

За последние несколько лет отношение к разработке лекарств от редких заболеваний начало меняться, что вселяет надежду в нуждающихся пациентов.

Фармгиганты утвердились в мысли, что препарат, чья целевая аудитория исчисляется не тысячами, а всего сотнями пациентов по всему миру также могут быть востребованы и перспективны. Разумеется, что остается проблема окупаемости подобных лекарств, ведь их разработка и коммерциализация встанет в огромные деньги, а количество пациентов не позволит быстро окупить расходы. Но, с развитием технологий, подобные препараты, при грамотном подходе к их разработке, в дальнейшем могут получить дополнительные показания, что позволит компаниям компенсировать расходы.

Кроме того, компании стали больше сближаться с пациентами, все больше прислушиваясь к их потребностям и проблемам. Это не только особенность фармы, по этому пути идут целые страны, а за ними и регуляторные органы.

Таким образом, по словам Гаррисона, финансирование исследований редких заболеваний постоянно улучшается, и регулирующие органы все больше участвуют в содействии исследованиям редких заболеваний. Они стали благосклонны к более гибкому дизайну испытаний, в котором используются преимущества новых и появляющихся технологий, включая аналитику данных, искусственный интеллект, а также виртуальные клинические инструменты.

Также произошли некоторые улучшения в доклиническом моделировании. «Академические исследователи, фармацевтические компании и группы пациентов вкладывают больше, чем когда-либо, в разработку подходящих моделей заболевания на грызунах и клетках», – говорит Гаррисон. «В результате разрабатываются уникальные генные методы лечения и лекарства, которые могут привести к излечению от самых сложных болезней».

Это создало ситуацию, когда, несмотря на пандемию COVID-19 и ее широкомасштабное влияние на разработку и коммерциализацию лекарств, Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в этом году удалось одобрить множество лекарств от редких заболеваний.

Три заслуживающих внимания примера – это препарат Ilaris от Novartis, первое средство для лечения болезни Стилла у взрослых (AOSD), первое средство для лечения нарушений окисления длинноцепочечных жирных кислот (LC-FAOD) в виде Dojolvi от компании Ultragenyx, а также Fintepla от Zogenix для лечения припадков, связанных с синдромом Драве.

Ilaris от Novartis

Названная в честь британского врача сэра Джорджа Фредерика Стилла, который впервые описал это состояние в конце 1800-х годов, болезнь Стилла (AOSD) – это редкое воспалительное заболевание, поражающее все тело. Сопровождается высокой температурой, розовой сыпью, болью в суставах и мышцах и ангиной.

У некоторых пациентов эти симптомы развиваются случайным образом и исчезают после локализованного, симптоматического лечения, в то время как у других наблюдаются хронические симптомы, которые могут привести к серьезным, долгосрочным и инвалидизирующим осложнениям. Это особенно касается боли в суставах, которая, если не лечить болезнь Стилла, может привести к разрушению пораженных суставов.

До одобрения FDA канакинумаба от Novartis, пациенты с AOSD не имели одобренных методов лечения, кроме тех, которые лечат отдельные симптомы. Эти пациенты полагаются на нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды для снятия лихорадки и покраснения суставов, а также на иммунодепрессивный препарат Otrexup.

Хотя AOSD является идиопатическим заболеванием, это заболевание, по-видимому, действует как аутовоспалительный синдром, связанный с цитокином интерлейкина-1 (IL-1). Поскольку Ilaris это ингибитор IL-1, он успешно подавляет воспаление у пациентов с AOSD.

Препарат был первоначально разработан для лечения аналогичного состояния, системного ювенильного идиопатического артрита (SIJA), в 2013 году, это помогло Novartis в его программе клинических исследований AOSD. В сообщении FDA объясняется, что результаты исследования были установлены путем сравнения эффективности канакинумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Dojolvi от Ultragenyz

Нарушения окисления длинноцепочечных жирных кислот (FAOD) – это группа редких генетических состояний, которые приводят к метаболическим проблемам и дефициту производства энергии. Есть много разных типов, которые проявляются по-разному; FAOD с длинной цепью (LC-FAOD) вызваны дефектом по крайней мере одного фермента, используемого для расщепления длинноцепочечных жирных кислот для получения организмом энергии.

Это заболевание проявляется в раннем детстве и имеет множество симптомов, включая мышечную слабость, болезнь сердечной мышцы и низкий уровень сахара в крови. Иногда LC-FOAD может привести к серьезным, опасным для жизни медицинским осложнениям, включая преждевременную смерть и частые госпитализации.

Контроль этого редкого заболевания осуществляется, прежде всего, с помощью диеты с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов и избегания длительных перерывов между приемами пищи.

В конце июня FDA одорила тригептаноин от Ultragenyx. Препарат ориентированный на лечение редких заболеваний, стал первым и единственным одобренным FDA препаратом для лечения пациентов с этими заболеваниями. Dojolvi действует как замена метаболита для людей с LC-FAOD, поскольку это очищенный синтетический триглицерид жирных кислот с 7 атомами углерода, предназначенный для обеспечения жирных кислот со средней длиной цепи и нечетным углеродом.

«Благодаря одобрению FDA пациенты, живущие с этим серьезным, непредсказуемым и часто катастрофическим заболеванием, теперь имеют одобренную терапию», – сказала главный медицинский директор Ultragenyx Камилла Бедросян. «Многие пациенты с расстройствами окисления длинноцепочечных жирных кислот имеют тяжелую жизнь из-за частых госпитализаций и серьезных осложнений. Теперь у этих пациентов есть одобренное лечение как возможность помочь справиться с болезнью».

В течение месяца после одобрения препарата Ultragenyx запустила программу UltraCare для расширения доступа пациентов к этому лечению, независимо от их страховки.

Fintepla от Zogenix

Синдром Драве – это форма детской эпилепсии, характеризующаяся частыми и тяжелыми припадками, многие из которых требуют госпитализации, вызывают долговременные двигательные нарушения и могут привести к внезапной и неожиданной смерти.

Хотя существуют некоторые противосудорожные препараты, используемые при синдроме Драве, многие пациенты все еще подвержены приступам. Это вызывает беспокойство у семей и пациентов, потому что они «никогда не знают, когда произойдет следующий приступ, попадут ли они в отделение неотложной помощи или какие последствия могут быть после приступа», – отметила исполнительный директор Фонда синдрома Драве Мэри Энн Мескис. Следовательно, существует постоянная неудовлетворенная потребность в новых методах лечения пациентов с лекарственно-устойчивым синдромом Драве.

Fintepla (фенфлурамин) показал в двух клинических испытаниях, что он может значительно снизить частоту судорожных припадков при добавлении к существующим схемам лечения. Группа пациентов, изучаемая в исследованиях, включала тех, у которых судороги контролировались хотя бы одним противоэпилептическим препаратом. Это главное в утверждении Fintepla FDA в конце июня.

Генеральный директор и президент Zogenix Стивен Дж. Фарр отметил: «Утверждение Fintepla является важной вехой, которую мы с гордостью отмечаем вместе с пациентами и семьями, живущими с синдромом Драве».

«Мы начали эту глобальную программу развития почти шесть лет назад после того, как исследователи в Бельгии осознали потенциал фенфлурамина, препарата, фармакология которого отличается от всех других противосудорожных средств, для лечения трудноизлечимых приступов при синдроме Драве».

В контексте эпохальных одобрений в области лечения орфанных заболеваний нельзя не упомянуть и Zolgensma для пациентов с СМА. Этот препарат Novartis был одобрен FDA еще в прошлом году и успел стать пресловутым, тогда как всех интересовала рекордная стоимость в более чем 2 млн долларов за флакон. Однако, хоть это лекарство и не было первым по этому показанию, но оно обещало помочь пациентам уже после единственного курса лечения. Это действительно важный момент. Учитывая, что конкурирующие препараты должны приниматься всю жизнь для достижения эффекта.

Так или иначе, пример вышеупомянутых препаратов показывает, что для пациентов с тяжелыми орфанными заболеваниями не все потеряно. Фармацевтика развивается, как в плане технологий, так и в плане подходов. И если текущий фокус на инновациях в отрасли сохранится, то вскоре может наступить новая эпоха в борьбе со сложными редкими заболеваниями.