Прежде чем революционные технологии успешно интегрируются в ту или иную отрасль медицины, им приходится пройти череду взлетов и падений. Новые платформы лечения рака не являются исключением из этого правила.
Онколитическая виротерапия — новейшая методика, заключающаяся в применении репликационно-компетентных вирусных векторов для уничтожения раковых опухолей. Метод лечения злокачественных опухолей онколитическими вирусами, разрушающими злокачественное новообразование, — самая молодая отрасль клинической онкологии, которая приобретает все большее признание специалистов. Однако, несмотря на юный возраст, метод уже успел поучаствовать и в репутационных скандалах. Впрочем, не будем забегать вперед, сначала — только хорошие новости.
Вирус как ... препарат
Онколитические вирусы — терапевтически полезные противораковые вирусы, которые селективно инфицируют и повреждают злокачественные новообразования, не причиняя вреда нормальной ткани.
Каждому вирусу присущ специфический клеточный тропизм, что помогает определить, какие ткани в первую очередь атакует возбудитель. Всем известно, что рабивирус повреждает нейроны, вирус гепатита В — гепатоциты, ВИЧ — Т-лимфоциты, вирус гриппа — эпителий дыхательных путей и т.д. Многие, если не большинство, вирусов проявляют тропизм к опухолям и опухолевым клеткам, хотя и не эксклюзивный. Это явление, скорее всего, связано с биологией опухолей, а не с биологией вирусов.
Очевидно, что основным условием успеха онколитической вирусотерапии является специфическое таргетирование злокачественных клеток, то есть выборочная активность. Некоторые вирусы, такие как парвовирусы, реовирусов, вирус Ньюкасла, естественно предпочитают раковые клетки, зато, например, аденовирус или вирус простого герпеса, могут адаптироваться или модифицироваться с тем, чтобы стать специфическими для злокачественных клеток.
Сейчас самый надежный способ «нацеливание» вирусов на злокачественные клетки — селективное устранение нежелательных тропизмов путем инженерных манипуляций с генетическим аппаратом патогена. Таким образом, жизненный цикл вируса удается селективно заблокировать в соответствующей (здоровой) ткани-мишени.
Онколитические вирусы могут уничтожать инфицированные злокачественные клетки по-разному, начиная от явления прямой вирусной цитотоксичности, то есть лизиса, и заканчивая рядом цитотоксических иммуноэффекторных механизмов. С помощью обычных моделей гибели клеток (апоптоз, некроз или аутофагия) должным образом описать сложные сценарии «убийства» раковых клеток при виротерапии фактически невозможно.
Терапевтический эффект виротерапии обусловлен тем, что онколитический вирус, как и положено такому патогену, контролирует весь механизм запрограммированной гибели инфицированной клетки. И несмотря на то, что она раковая, то есть «бессмертная», вирус в конце концов ее убивает, поскольку безжалостно эксплуатирует имеющиеся клеточные ресурсы для синтеза и сбора новых вирусных частиц. Проще говоря, онколитический вирус до смерти истощает живучую злокачественную клетку.
Рецепторов, которые могут открыть модифицированным вирусам «ворота» для вторжения в раковую клетку, тоже немало. Это и поверхностные рецепторы EGFR, и HER2/neu, и рецептор фолиевой кислоты, и нектин.
Кроме непосредственного «убийства» инфицированных клеток онколитические вирусы могут также служить посредниками в уничтожении неинфицированных раковых клеток с помощью косвенных механизмов: путем разрушения опухолевых кровеносных сосудов, усиления специфических противоопухолевых иммунных реакций и т.п.
Пионеры отрасли
Несмотря на гениальную простоту фармакокинетики этих природных «лекарств» и широкие возможности генной инженерии, пионеры отрасли — американцы и китайцы — начали испытывать метод на добровольцах относительно недавно, чуть более 10 лет назад.
В ноябре 2005 года Shanghai Sunway Biotech (г. Шанхай, Китай) объявила об одобрении регуляторами Китая аденовирусного мутанта H101 для лечения рака носоглотки в сочетании с химиотерапией на основе цисплатина.
Одобрение китайских регуляторов основывалось на результатах рандомизированного контролируемого исследования, в котором сравнивали эффективность H101 и стандартной химиотерапии цисплатином и 5-фторурацилом, а также применяли его в сочетании со стандартной терапией. «Вирусный» препарат вводили непосредственно в опухоли головы и шеи.
Однако это была не первая попытка: такой способ применения онколитических вирусов группа Onyx Pharmaceuticals использовала еще в 1999 году во время проспективного контролируемого исследования, в котором эффективность препарата Onyx-015 в сочетании с химиотерапией изучали на выборке пациентов с раком головы и шеи. Пораженные вирусом опухоли демонстрировали значительно большую частоту ответа и более длительное время до наступления прогрессии, чем контрольные опухоли. К сожалению, это исследование преждевременно свернули. Нет, не из-за нежелательных явлений или побочных эффектов, а... вследствие корпоративного поглощения компании-лицензиата.
Таким образом, США уступили первенство на этом поле Китаю. К счастью, китайцы довели исследования до победного конца: его результаты подтвердили терапевтические свойства онколитического аденовируса. Оказалось, что комбинация внутриопухолевого введения H101 и химиотерапии давала 79% терапевтического ответа по сравнению с 39,6% в случае проведения только химиотерапии.
Хотя эти результаты открыли множество перспектив, ученых поджидало и немало препятствий. И среди первых — вопрос доставки. Несмотря на то что для некоторых типов и стадий опухолей (например, локализованный рак головы и шеи) может быть полезной местная нехирургическая терапия (в частности, системную регрессию опухоли наблюдали после инъекции непосредственно в меланомы), подавляющее большинство онкопациентов все же нуждается в системной терапии.
Сомнительно, что H101, или его «кузен» Оникс-015 когда-нибудь получили бы широкое применение при метастатических новообразованиях — хотя бы потому, что возможности их доставки слишком ограничены (внутривенная доставка аденовирусов к опухолям очень неэффективна). К тому же манипуляции с геномами вирусов снижали онколитический потенциал препаратов на их основе.
Экспериментально-доказательная медицина
Поэтому препараты для внутривенного введения начали испытывать на других возбудителях. С новыми вирусотерапевтическими агентами перспективы отрасли выглядят несколько более оптимистично: их системное применение стало возможным благодаря оптимизированной доставке вируса к опухолям. Это достигается несколькими путями, например, благодаря точному выбору типов вирусов, которые эффективно проникают в опухоли через кровь.
Таким образом, вскоре было доказано, что внутривенная терапия вирусами Ньюкасла вызывает объективные реакции у больных с колоректальным раком и глиобластомой. Сегодня изучают совершенно разные способы введения таких препаратов:
- интратуморальний — непосредственно в опухоль (самый распространенный)
- внутривенный;
- пероральный;
- внутримышечно;
- ректальный;
- ингаляционный;
- в мозг (convection-enhanced delivery).
Кроме того, ученым удалось улучшить потенциал онколитической виротерапии другим способом — путем индукции цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных для опухоли.
Впрочем, на этом фронте исследователей пока больше ожидают поражения, чем победы: фактически терапевтическая эффективность препаратов часто оказывается не такой выраженной, как предполагалось по результатам доклинических испытаний. Многочисленные вирусные препараты обычно не доходят до третьей фазы клинических исследований.
Но и здесь есть приятные исключения. Первой вехой, которая знаменовала успех клинической онколитической виротерапии, стало завершение III фазы исследования эффективности препарата на основе вируса простого герпеса T-VEC, или талимогена лагерпарепвека (talimogene laherparepvec), в лечении метастатической меланомы. T-VEC — первый онколитический вирус, одобренный FDA в октябре 2015 года.
Вызовы, ожидающие эту отрасль, — отбор «победителей» среди онколитических платформ и различных производных, количество которых постоянно увеличивается, что позволит достичь оптимальных терапевтических результатов.
Пятна на вирусах
Оказывается, тень можно бросить даже на патогены, имеющих репутацию самых зловещих. Если задать в поиск «онколитическая виротерапия» на русаком языке, можно найти множество, мягко говоря, сомнительных страниц, на которых рассказывается о чрезвычайной эффективности препарата Rigvir. Даже врач может принять его за панацею, что уж говорить о пациентах и их родных, пребывающих в отчаянии?
В 2016 году латвийские СМИ рассказали, что Репше, бывший премьер-министр и экс-президент Банка Латвии объявил о своем решении возглавить «Фонд виротерапии Айны Муцениеце». Бывший политик вызвал удивление, когда высказал желание руководить «одним из звеньев сложной и крайне сомнительной маркетинговой сети холдинга Rigvir».
Несмотря на то что препарат не прошел и трети надлежащих испытаний, в 2004 году он был зарегистрирован латвийским Государственным агентством лекарств, а с 2011 года Rigvir внесли в перечень лекарств, стоимость которых компенсируется пациентами с диагнозом «меланома (рак кожи)». В 2015 году Национальная служба здравоохранения утвердила клиническое руководство по лечению рака кожи, согласно которому Rigvir признан допустимой адъювантной терапией после хирургического вмешательства.
В базе научных исследований нашлось несколько исследований этого препарата. Интересно, но в 90-е годы прошлого века он назывался «вирусный иммуномодулятор», позже — «препарат для иммунотерапии», и только за последние несколько лет «вырос» до «средства для онколитической терапии». И действительно, за трендами нужно следить.
Высокие ожидания
«Сейчас это еще не конец. Это даже не начало конца. Но это, пожалуй, уже конец начала». Так сказал Уинстон Черчилль, когда узнал о первой победе британских военных во Второй мировой. Примерно то же говорят нам первые клинически значимые результаты, которые недавно были получены на ниве онколитической виротерапии.
К сожалению, ученые — тоже люди, которым свойственно разочаровываться в перспективных инновациях, когда те не покажут «надлежащих» результатов. Что ж, первоначальное возбуждение, которое возникает после первых удачных экспериментов, часто вызывает необоснованный оптимизм. Это мешает преодолевать дальнейшие препятствия и может достаточно быстро превратиться в безпочвенный пессимизм.
Подобную судьбу претерпела, например, терапия моноклональными антителами, которую сначала восприняли как потенциальный «магический шар», способный убить рак. Однако впоследствии, после ранних клинических неудач, ее уже считали обреченной на забвение. Но, к счастью, верные последователи проигнорировали этот необоснованный пессимизм и неутомимо работали, несмотря на все препятствия, чтобы дать наконец тысячам пациентов эффективные моноклональные антитела. И уже сегодня никто не будет отрицать, что такие агенты, как ритуксимаб, трастузумаб или цетуксимаб, произвели революцию в клинической онкологии.
Онколитическая вирусная терапия — пусть иная по принципу действия, но фактически точно такая же по инновационности терапевтическая стратегия, которую еще нужно тщательно проверить во множестве испытаний. Но уже сегодня не вызывает сомнений, что она пройдет этот путь и в конце концов добьется успеха.
