Институт биохимии Палладина – 100 лет открытий: от разработки препаратов против рака до кровоостанавливающих повязок для фронта

С самого начала своего существования Институт работал над проблемами, критически важными для страны.

Белки — одно из основных направлений исследований

«В конце 1989 – начале 1990 года мы создали диагностикумы для определения трех протеинов системы свертывания крови, уровень которых свидетельствует об угрозе развития тромбозов», – отмечает Сергей Комиссаренко.

Речь идет о фибриногене — большом по молекулярной массе протеине, концентрацию которого традиционно определяют в клинических анализах крови, растворимом фибрине, а также о D-димере — продукте расщепления полимерного фибрина, основы тромба.

«Тогда о D-димере и растворимом фибрине знали немного и считали, что их определение не принципиально важно, ведь существовали другие методы оценки состояния системы свертывания крови», — объясняет он.

В то же время, именно этот показатель позволяет оценивать риск тромбообразования. Значение этих наработок стало очевидным позже — во время пандемии COVID-19, когда D-димер начали использовать как один из ключевых маркеров тяжести заболевания и риска тромботических осложнений при инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2.

«Тогда начали массово закупать такие тесты за границей, хотя наши образцы уже существовали и были внедрены», — отмечает Сергей Комиссаренко. Более того, оказалось, что растворимый фибрин более показателен для анализа угрозы тромбообразования.

Разработанные в Институте диагностикумы были внедрены в производство, но в очень незначительном количестве при отсутствии заказов медиков, на базе Диапроф-Мед, специализировавшегося на выпуске иммунодиагностикумов предприятия, в частности для выявления вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2).

Разработки для фронта: как фундаментальная биохимия работает на победу

В последние десять лет значительная часть научных усилий Института сосредоточена на задачах, продиктованных войной. Если в мирное время исследователи преимущественно искали способы предотвратить патологическое свертывание крови и тромбозы, то сегодня фокус изменился: ключевым стал вопрос, как быстро и эффективно останавливать массивные кровотечения при боевых ранениях. Именно кровопотеря остается одной из главных причин гибели военных на передовой.

В Институте хорошо знали соединения, способные активировать свертывающую систему крови, однако встал практический вопрос их применения в полевых условиях. Водорастворимые активаторы невозможно просто использовать с флакона — нужен носитель, который удержит действующее вещество без потери эффективности. Решения нашли на пересечении биохимии, материаловедения и физиологии.

К работе привлекли специалистов по углеродным сорбентам, в частности, разработчиков специальных повязок, на которые можно наносить биологически активные молекулы. Так появилась идея создания кровоостанавливающей повязки с иммобилизованным энзимным активатором свертывающей системы крови.

«Для нас было принципиально важно три вещи: чтобы активатор связывался с носителем и не вымывался, чтобы он не терял активности и чтобы его можно было стерилизовать», — отмечает ученый.

Экспериментальные исследования показали почти уникальное сочетание свойств: активатор не десорбировался из повязки, не терял биологическую активность даже после стерилизации облучением и обеспечивал чрезвычайно быстрое прекращение кровотечения. В модельных экспериментах на животных остановка даже летального кровотечения из крупных сосудов происходила в течение минуты.

Следующим шагом стало приближение к клиническим условиям. Опыты на крупных животных (свиньях) подтвердили эффективность подхода, но вместе с тем выявили ограничения: углеродные повязки не подходили для длительного пребывания во внутренних органах. Тогда команда перешла к способной к биодеградации основе — коллагену.

«Коллаген – это естественный протеин организма, он расщепляется в организме, а значит хорошо подходит для внутреннего применения. С него активатор также не смывается, не теряет активность и выдерживает стерилизацию», — отмечает Комиссаренко.

Коллагеновые повязки с иммобилизованным активатором можно оставлять непосредственно в ране, например, при повреждениях печени или почек, когда счет идет на минуты. Такая повязка позволяет остановить кровотечение и выиграть время для дальнейшего хирургического вмешательства или эвакуации раненого.

«Прикладываешь ее, кровотечение прекращается, и ее можно оставить внутри. Человек остается живым. А это главное», — подчеркивает ученый.

Сегодня эти разработки уже выходят за пределы лаборатории. Для их внедрения создано отдельное предприятие, которое должно обеспечить масштабирование производства и снабжение нужд армии.

Лекарство от ПТСР

Еще одним направлением, которое Институт начал активно развивать уже в условиях войны, стали исследования посттравматического стрессового расстройства. Исследователи сосредоточились не на симптомах, а на базовых механизмах развития ПТСР и когнитивных нарушениях.

Мы взялись за тему ПТСР и получили очень интересные результаты. Во-первых, мы начали изучать молекулярные механизмы развития посттравматического стрессового расстройства», – объясняет Сергей Комиссаренко.

В ходе исследований было установлено, что при ПТСР происходит повреждение гематоэнцефалического барьера – системы, защищающей мозг от токсинов и нежелательных молекул или клеток. Это открытие позволило перейти от описания последствий к поиску путей их коррекции.

Поэтому в Институте начали работать над средствами для восстановления памяти и когнитивных функций — проблем, которые стали особенно заметны во время пандемии COVID-19, а затем проявились и при ПТСР.

«Мы разработали препарат, в составе которого есть холин, и назвали его Альфакогнитином», — рассказывает Комиссаренко.

Препарат был изготовлен опытной партией и испытан не столько как коммерческий продукт, сколько как практический инструмент помощи.

«Оказалось, что он помогает при постковидном синдроме, когда страдает память и когнитивные функции. А потом выяснилось, что он эффективен и при ПТСР. Это то, чем мы занимаемся сейчас для войны. И я очень надеюсь, что это реально поможет нашим военным», — резюмирует Сергей Комиссаренко.

Моноклональные антитела

В конце 20 века Институт впервые в восточной Европе начал внедрение технологии получения моноклональных антител. Они синтезируются одним клоном клеток, которые генетически идентичны и продуцируют антитела строго определенной специфичности. Именно это свойство сделало их универсальным инструментом современной медицины – от лечения онкологии до аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Эта технология открывает новые возможности для диагностики и лечения, но требует строгого соблюдения лабораторной биобезопасности и специального оборудования для работы со стерильными клеточными культурами.

Внедрение этой технологии стало одним из наиболее значимых примеров трансляции передовых мировых научных идей в отечественную практику. За эту работу коллектив учёных Института был удостоен государственной премии.

«Я убедил Бориса Евгеньевича Патона, президента НАН, что нам нужно внедрять эту технологию. Фактически мы были первыми в Украине, а возможно и во всем Советском Союзе, кто начал получать моноклональные антитела», — отмечает Сергей Комиссаренко.

Принципиальным преимуществом данной разработки стала способность верно различать возбудителей туберкулеза человека и животных.

«Антигены очень похожи, но имеют небольшие антигенные отличия. Мы подобрали моноклональные антитела, реагирующие либо с микобактериями человека, либо с микобактериями животных, но не перекрещивающиеся», — объясняет ученый.

За эту работу коллектив получил премию Кабинета Министров Украины, однако, как и во многих случаях, разработка так и не была внедрена на практике.

Дальнейшее развитие этой идеи вышло за пределы Украины: один из участников группы сейчас работает в США и продолжает разработку диагностики туберкулеза для разных видов животных, в частности для зоопарков. В то же время, оригинальные наработки Института были опубликованы в авторитетном международном журнале и получили значительное количество научных ссылок.

Аналогичный подход был применен и к другому чрезвычайно опасному заболеванию – дифтерии. В Институте создали диагностикумы для оценки напряженности иммунитета против дифтерии в популяции, что приобрело особую актуальность на фоне снижения уровня вакцинации.

Для этого были получены клоны клеток, продуцирующих моноклональные антитела против дифтерийного токсина, и создана иммуноферментная тест-система, пригодная для массового скрининга. Однако и эта разработка не нашла поддержки со стороны государственных структур.

«Нам сказали, что к тому времени дифтерии нет и такая диагностика не нужна. Но завтра ситуация может измениться, а готового инструмента уже не будет», — заключает Сергей Комиссаренко.

Бисфосфонаты для лечения рака молочных желез

Отдельным и показательным направлением работы стали исследования бисфосфонатов. Следующим шагом стала их проверка на злокачественный рост. Соединения были протестированы сначала на культурах клеток опухолей, затем — на животных, а затем и в клинических испытаниях.

«Мы увидели, что одно из этих соединений ингибирует рост опухолей. Далее проверили на животных, а затем на изъятых человеческих опухолях. В результате оказалось, что она эффективна для угнетения развития опухолей молочной железы у женщин и предстательной железы у мужчин», – рассказывает он.

Так появился препарат Мебифон, производство которого было налажено на заводе Фармак. В то же время механизм действия соединения оказался значительно сложнее классического «точечного» ингибирования.

«Это мультитаргетное действие: оно по-разному влияет на разные энзимы — одни сильно угнетают, другие слабее. Но именно в этом и оказалась ее эффективность», – объясняет Комиссаренко.

Отдельно была установлена ​​способность препарата подавлять метастазы, в частности поражающие костную ткань.

По словам ученого, эти результаты были получены раньше, чем аналогичные разработки появились в Швейцарии. Однако впоследствии на рынок вышли иностранные аналоги, благодаря большим финансовым ресурсам и масштабным клиническим исследованиям вытеснили украинский препарат.

Витамины и препараты для лечения остеопороза

Исследование витаминов является одним из традиционных и одновременно стратегических направлений работы Института. Значение этих исследований стало особенно очевидно с годами. Витамин D3 сейчас рассматривается как почти универсальный регулятор. Был создан и ряд витаминных препаратов. Среди них – комплекс Метавитан, который некоторое время выпускался промышленно. Однако, как и во многих других случаях, проект не получил дальнейшего развития из-за отсутствия ресурсов на продвижение.

Отдельным направлением в рамках витаминологических исследований Института стали работы, связанные с профилактикой и лечением остеопороза — заболевание тесно связанного с дефицитом витамина D и возрастной потерей минеральной плотности костей. Институтом был предложен оригинальный препарат Мебивид, разработанный еще много лет назад как средство комплексного действия. Среди первых, кому он предложил этот препарат, был Борис Патон, у которого с возрастом появились признаки остеопороза.

Впоследствии в мире начали появляться комбинированные препараты на основе бисфосфонатов и витамина D, которые подтвердили правильность выбранного научного направления. В то же время, украинская разработка так и не дошла до широкого клинического применения, несмотря на научное обоснование и готовность к дальнейшим исследованиям.

Только несколько разработок на полках аптек — почему?

На полках в кабинете директора Института хранятся образцы лекарственных средств, созданных его учеными в разные годы, часть из них дошла до аптек, другие так и остались на этапе разработок. Эти экспонаты — наглядное свидетельство проблемы внедрения инноваций в Украине. Как отмечает директор Института, переход от фундаментальных исследований к промышленному производству или клиническому применению остается чрезвычайно сложным и часто блокируется отсутствием устойчивой инновационной политики и эффективного взаимодействия с государством и бизнесом.

«К сожалению, в нашей стране инновационная политика развита очень слабо. Ученые много работают, и когда мы видим, что наши результаты можно использовать, мы стараемся сделать продукт во благо человека. Но путь от фундаментальной науки к прикладной, а затем к реальному продукту — лекарству, диагностикуму или технологии для экономики — внедрить очень сложно», — отмечает он.

По словам Сергея Комиссаренко, если бы Институту удалось реализовать хотя бы основную часть созданных технологий и продуктов, это позволило бы перейти на самообеспечение и существенно снизить зависимость от государственного финансирования, сохраняя при этом статус государственного учреждения. Такой подход позволил бы инвестировать в закупку современного лабораторного оборудования, преимущественно импортного и крайне необходимого для исследований, а также повысить уровень оплаты труда научных сотрудников.