10 лет иммунотерапии рака: Keytruda, Opdivo и другие препараты, изменившие онкологию

Десятилетиями основным методом лечения рака была химиотерапия, которая останавливает рост опухоли, по сути, отравляя аномально быстро делящиеся клетки. Но «химия» также оказывает влияние на здоровые клетки, что приводит к тяжелым побочным эффектам.

Огромный шаг вперед был сделан на рубеже веков, когда начали разрабатываться более точные терапевтические средства, среди которых моноклональные антитела, усиливающие естественный противоопухолевый иммунный ответ. Эти препараты нового класса ингибиторов контрольных точек блокировали опухолевую способность избегать иммунного надзора. Однако путь к пониманию роли иммунной системы в преодолении рака был длинным, и результаты десятилетий исследований удалось претворить в жизнь буквально вчера.

Первые от начала

Keytruda (пембролизумаб) от Merck&Co. был первым ингибитором PD1, одобренным в США – он получил от FDA добро на применение 10 лет назад. Первоначальное одобрение пембролизумаба было нишевым – его позволили применять для лечения людей с неоперабельной меланомой, которую нельзя было сдерживать с помощью других лекарств.

Схожее по механизму действия антитело Opdivo, разработанное Bristol Myers Squibb, было зарегистрировано через несколько месяцев Keytruda. В настоящее время эти ингибиторы контрольных точек «обросли» десятками показаний и применяются при различных типах опухолей в различных схемах терапии.

Кроме Keytruda и Opdivo с тех пор на западный рынок вышли еще до десятка препаратов, которые блокируют сигнальный белок PD1 и сегодня применяются для лечения миллионов онкопациентов.

Следует отметить, что разработанный в то время другой тип моноклональных антител, ингибиторы CTLA4, заставляющий Т-клетки активнее находить и уничтожать опухолевые клетки, не приобрел такой популярности, как ингибиторы PD1.

Присоединяясь к лидерам

Поскольку две вышеперечисленные компании соревновались за первенство на рынке, они стремились соединить свои новые онкопрепараты с другими, чтобы улучшить эффективность лечения. Merck сосредоточилась на сочетании Keytruda с химиотерапевтическими средствами, тогда как Bristol Myers начала проверять Opdivo как с другим своим моноклональным антителом, Yervoy (ипилумаб – ингибитор CTLA4), так и с химиотерапией.

Расширение показаний пембролизомаба и ниломаба изначально касалось неизлечимых форм рака, и только совсем недавно эти две компании сосредоточились на ранних стадиях заболевания. Исследования показали, что иммунотерапия рака помогает снизить размер опухолей на ранней стадии, чтобы потом их можно было проще удалить хирургическим путем. Сейчас эти препараты также используются как в поддерживающих режимах, которые помогают предотвратить рецидив заболевания.

В настоящее время Keytruda было применено для лечения 2,5 миллиона человек во всем мире. Согласно подсчетам Merck, этот препарат проходит 1600 клинических исследований. В общей сложности компания потратила на разработку Keytruda 46 миллиардов долларов США и планирует инвестировать еще 20 миллиардов долларов США к 2030 году.

Для сравнения, Opdivo использовался для лечения 1,8 миллиона человек и был проверен в 500 испытаниях.

Клинические (и коммерческие) успехи Merck&Co. и Bristol Myers Squibb вызвали что-то вроде золотой лихорадки среди других крупных фармацевтических компаний. Свои моноклональные антитела создали и начали проверять Roche (Tecentriq), Merck KGaA, (Bavencio) AstraZeneca (Imfinzi), Regeneron (Libtayo), GSK (Jemperli) и другие фармпроизводители.

За последние десять лет были начаты сотни клинических исследований по оценке схем трапии с ингибиторами контрольных точек, при этом еще десятки подобных иммуноонкологических средств разрабатываются и испытываются китайскими компаниями – однако они не попадают на западный рынок.

Истощение потенциала

Ингибиторы PD1, несомненно, улучшили результаты лечения большинства форм рака. Успех средств иммунотерапии рака также установил высокий стандарт лечения онкозаболеваний, и за последние годы фармпроизводители и исследователи потратили миллиарды долларов, чтобы его превзойти – и этой цели они пока не достигли. Ни препараты клеточной терапии, ни киназные ингибиторы, ни другие таргетные лекарства (в том числе нацеленные на белки-ингибиторы контрольных точек) не смогли охватить такую целевую аудиторию, какую удалось привлечь ингибиторам PD1 (особенно первым двум из них).

Поэтому Merck – как пионер в этой области – не видит своего будущего в средствах иммунотерапии рака.

«Мы не говорим: «Давайте изобретем следующую Keytruda». Большинство того, что мы рассматриваем, это очень специфические методы лечения», — объяснил позицию компании ее СЕО Роб Дэвис на ASCO-2024.

В отличие от Merck, Bristol Myers Squibb все еще делает ставку на иммуноонкологию, хотя планирует успешно комбинировать свои ингибиторы контрольных точек, в том числе с радиофармпрепаратами – новым трендом в области лечения рака.

Как уверен главный коммерческий директор Bristol Myers Squibb Адам Ленковски, эффективное использование собственной иммунной системы пациента для борьбы со злокачественными опухолями позволяет получить устойчивый и долгосрочный результат выживаемости.

Наверное, как и за всю историю фармотрасли, более опытные игроки выживут и будут процветать — и, возможно, со временем им удастся преодолеть стагнацию разработок в области иммунотерапии рака.