Поліфармація: чи розв’яжуть цю проблему поліпілс?

Поліфармація чи поліпрагмазія?

Допоможіть розібратись – у чому різниця між поліфармацією та поліпрагмазією, чи це синоніми?

Сьогодні ці поняття дійсно часто не розрізняють. Це не зовсім правильно. 

Адже термін «поліфармація» зазвичай було заведено використовувати, коли пацієнт приймає багато лікарських засобів (≥5), що може бути насправді необхідним у деяких клінічних ситуаціях. 

Водночас термін «поліпрагмазія» завжди мав негативний відтінок, бо малося на увазі невиправдане й безпідставне призначення великої кількості ЛЗ або інших методів лікування. У цьому випадку мова йде не так про кількість, як про якість призначень.

Навіть нормативне визначення поняття «поліпрагмазія» має негативне значення: «Поліпрагмазія — невиправдане призначення значної кількості лікарських засобів, часто без урахування взаємодій і без достатнього обґрунтування» (наказ МОЗ України № 360, 2009 р.).

Але й саме міжнародне визначення, яким сьогодні послуговуються, ніби спонукає об’єднати обидва поняття під терміном «поліпрагмазія» (з грецької: poly – багато, pragma – предмет, річ) – це одночасне призначення великої кількості ЛЗ та/або інших лікувальних процедур одному пацієнтові.

Тобто йдеться не лише про ліки, це можуть бути зайві невиправдані інгаляції, масажі тощо.

А в англомовній літературі часто оперують терміном polypharmacy з уточненням «доцільна» або «недоцільна» (appropriate/inappropriate) замість того, аби використовувати окремий термін «polypragmasia».

Насправді важливо визначитися в іншому – «багато»: це скільки?

То, скільки ж це – «забагато ліків»?

Річ у тім, що сьогодні є чимало передумов для обґрунтованого призначення великої кількості ЛЗ. І все це об’єктивні причини:

• збільшується кількість людей похилого віку, яким притаманні коморбідні стани;
• зростає кількість людей, які живуть з діабетом, і багатокомпонентне лікування необхідне для контролю рівня цукру в крові та лікування/профілактики ускладнень хвороби;
• лікування гіпертензії;
• лікування серцевої недостатності тощо.
• За статистичними даними відомо, що після 60 років кожен п’ятий пацієнт приймає понад 10 (!) ЛЗ. 

Але, до слова, висока коморбідність або тяжкий стан, що потребує великої кількості ЛЗ (наприклад, муковісцидоз), може бути й у дітей.

Важливо підкреслити: навіть за великої кількості ліків терапія може й повинна бути безпечною та прогнозованою! 

Натомість навіть невелика кількість ліків може мати великі ризики через взаємодію між ЛЗ.

Саме тому ми й говоримо про прийнятну (доцільну) або проблемну (недоцільну) поліфармацію.

Існує багато наукових публікацій, в яких демонструється, як збільшення кількості ліків проти фібриляції передсердь збільшувало смертність серед цих пацієнтів; як потенційно неприйнятне призначення ЛЗ та поліфармація підвищують ризик розвитку деменції у пацієнтів; як поліфармація в умовах коморбідності може підвищувати смертність у пацієнтів зі штучними водіями ритму. 

Тож питання конкретної цифри – вторинне, а принциповим постає питання індивідуального підходу у лікуванні, ерудиція лікаря та знання фармакології.

Маст хев проти поліпрагмазії для лікаря та фармацевта

Які знання необхідні? Йдеться про базові речі, чи щось доведеться повсякчас актуалізовувати?

Перш за все – базові знання фармакокінетики та фармакодинаміки.

Фармакокінетичні взаємодії трапляються значно частіше. Адже існує ціла низка обставин, що впливають на кінетику молекул всередині організму від моменту введення до виведення (див.Рис.1). Особливо, на етапі метаболізму, де взаємодія поєднується або з побічними ефектами, або з відсутністю ефективності лікування.

Коли ЛЗ системної дії потрапляє в організм, має всмоктатися, досягти певної концентрації в крові, що буде перевищувати мінімально ефективну концентрацію, але не буде досягати максимальної толерантної концентрації.

У такому випадку терапія буде ефективною та безпечною. 

Чому може змінюватись концентрація лікарського засобу, коли він потрапляє у системний кровотік?

Причина у пресистемному метаболізмі ліків (або ефекті першого проходження через печінку). 

Йдеться про зниження концентрації активного ЛЗ у певному місці (кишечнику, печінці тощо) організму до того, як він досягне місця своєї дії. 

Так, наприклад, внаслідок пресистемного метаболізму лише 15% активного ЛЗ потрапляє у системний кровотік (такий рівень біодоступності характерний для аторвастатину). Але, якщо якась молекула або певний харчовий продукт суттєво вплине на діяльність ферментів метаболізму або на роботу транспортерів ЛЗ – це може суттєво змінити біодоступність аторвастатиту. Це, своєю чергою, призведе до зростання токсичності або відсутності результатів терапії (залежно від того, чи відбулися зміни у бік ↑ чи ↓). 

Особливого значення факт потрапляння ЛЗ у зміненій концентрації набуває у випадку ЛЗ з вузьким терапевтичним індексом. Адже для таких ліків навіть незначне збільшення концентрації лікарського засобу в крові суттєво збільшує частоту побічних ефектів.

Наприклад, біодоступність домпередону у поєднанні з верапамілом збільшується у півтора раза, а біодоступність у мозку – у десять разів. 

Чому?

Річ у тому, що верапаміл блокує роботу глікопротеїну P, таким чином, препарат краще всмоктується у кишечнику, легше долає гематоенцефалічний бар’єр. А в результаті – маємо ті побічні ефекти, що пов’язані саме з центральною блокадою дофамінових рецепторів, а саме:

• порушення свідомості, судоми;
• сонливість;
• дезорієнтація;
• екстрапірамідні розлади;
• подовження QT.

Саме таким чином, в принципі безпечний лікарський засіб в умовах взаємодії з іншим, може асоціюватися з високим ризиком.

Тому, коли ми використовуємо інгібітор метаболізму чи транспортера лікарських засобів (верапаміл, аміодарон, флуконазол, флуоксетин тощо), то маємо враховувати, що концентрація речовини в крові почне зростати з кожною новою дозою.

Загальні інгібітори метаболізму ліків – переважно – це ЛЗ, що впливають на синтез білка, припиняючи дію певних ферментів, й при цьому порушують метаболізм

• Протигрибкові (флуконазол тощо);
• Противірусні (семіпревір тощо);
• Еритроміцин, кларитроміцин;
• Амідорон;
• СІЗЗС (флуоксетин тощо);
• Інгібітори протонної помпи (омепрозол, лансопрозол);
• Блокатори гістамінових H2-рецепторів (циметидин, ранітидин);
• Алкоголь у великій дозі;
• Фторхінолони (щодо окремих ізоферментів, таких як CYP2C9, CYP1A2).

А щодо чи не найпоширенішого сьогодні поєднання – антидепресантів та цукрознижувальних ЛЗ?

Антидепресанти дійсно є доволі потужними інгібіторами метаболізму. Тож перед призначенням обов’язково потрібно зібрати докладний анамнез та з’ясувати, які ліки приймає пацієнт. 

В табличці нижче – найпоширеніші представники груп препаратів. Зверніть увагу, що амінотриптилін не впливає на метаболізм, але сам суттєво від нього залежить, тож на нього можуть впливати інші молекули, що може викликати небажані й доволі тяжкі побічні ефекти амітриптиліну.

Водночас індукція метаболізму може бути причиною неефективності лікарського засобу, з одного боку, й посилення (через пришвидшення метаболізму) небажаних побічних ефектів препаратів, що є проліками (наприклад, трамадол).

Індуктори метаболізму:

• Протисудомні (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн тощо);
• Рифампіцин;
• Глюкокортикоїди;
• Звіробій;
• Регулярне споживання малих доз алкоголю.

Поліфармація: порятунок та ризик водночас

Як зменшити ризики побічних ефектів при поліфармації?

У 2022 році італійські дослідники створили консенсус щодо зниження таких ризиків для пацієнтів з мультиморбідністю, які змушені споживати багато ЛЗ. 

Тож, експерти сформували певні питання (вони наведені нижче), кожне з яких отримало відповідне рішення.

1. Які принципи є важливими для визначення пріоритетів та управління доглядом за людьми з мультиморбідністю?
2. Який інструмент найкраще ідентифікує ризики незапланованої госпіталізації у пацієнтів з мультиморбідністю?
3. Який інструмент найкраще ідентифікує ризики скорочення тривалості життя у пацієнтів з мультиморбідністю?
4. Які втручання ефективні для зменшення поліфармації та оптимізації медикаментозного лікування?
5. Яка клінічна та економічна ефективність втручань для зменшення поліфармації?
6. Яка клінічна та економічна ефективність припинення антигіпертензивного лікування?
7. Яка клінічна та економічна ефективність припинення призначення інгібіторів протонної помпи?
8. Яка клінічна та економічна ефективність скасування призначення статинів?
9. Яка клінічна та економічна ефективність припинення призначення аспірину чи інших антитромбоцитарних ЛЗ?
10. Яка клінічна ефективність лікування вітаміном D у людей з мультиморбідністю?
11. Наскільки ефективна цілеспрямована допомога пацієнтам з мультиморбідністю?
12. Яка клінічна та економічна ефективність програм самоконтролю та експертних програм пацієнтів для людей з мультиморбідністю?
13. Які моделі лікування покращують результати у пацієнтів з мультиморбідністю?

Німецькі дослідники розробили класифікацію, відповідно до ризиків поліфармації для літніх пацієнтів. 

Це 4 класи препаратів або т.з. список FORTA (Fit for the Aget):

• A – незамінний ЛЗ
• B – корисний ЛЗ з доведеною або очевидною ефективністю для літніх людей
• C – ЛЗ з сумнівним профілем ефективність/безпека. Їх слід уникати
• D – ЛЗ, яких слід уникати для людей похилого віку.

Використовувати цю класифікацію просто, завантаживши е-програму FORTA.

Які основні принципи скасування ЛЗ при виникненні проблеми в умовах поліфармації?

Для цього розроблено Алгорим відміни ЛЗ при проблемній поліфармації

Резюме

Реалії є такими, що ми будемо постійно стикатися з ситуацією, коли пацієнти потребуватимуть поліфармації. Адже поліфармація при коморбідності часто єдина умова успішної терапії.

А тому лікарям та фармацевтам слід розвивати принаймні дві важливі навички: виявлення можливих проблемних аспектів поліфармації та знання алгоритмів скасування/заміни одного ЛЗ на інший.