Молекулярні клеї – нова надія на зцілення від хвороб

Молекулярні клеї – клас ліків, який пропонує інноваційний терапевтичний підхід, що допоможе змінити ландшафт лікування багатьох захворювань, особливо тих, де традиційні методи фармакотерапії дотепер залишаються неефективними. Завдяки здатності націлюватися та «склейкою» руйнувати білки, які є першопричиною патології, молекулярні клеї обіцяють відкрити нові горизонти в медицині.

Ці маленькі в’юнкі молекули-деструктори почали створювати не вчора, проте популярність вони почали здобувати буквально в останні пару років.

Молекулярні клеї: відкриття з сумним бекграундом

Молекулярні клеї мають здатність змінювати взаємодію між білками, створюючи нові звʼязки, які спричиняють деградацію обраних протеїнів (тому вони належать до ширшого класу деструкторів протеїнів). Більшість існуючих молекулярних клеїв зосереджені на одному з двох ферментів класу Е3-убіквітинлігаз — цереблону та білку фон Гіппеля-Ліндау (VHL).

Своєрідним стартовим майданчиком для створення цих інноваційних ліків стало відкриття цереблону. Історія почалася зі сумнозвісного тератогенного препарату, відкритого в 1950-х роках. Талідомід широко використовувався, особливо в Європі, для седації та лікування токсикозів у вагітних жінок, поки не стали зрозумілими його жахливі наслідки. Після цього тератогенний препарат було вилучено з ринку, але потім його повторно зареєстрували для лікування ускладнень лепри (у 1998 році), а згодом також для лікування мієломи (у 2006 році).

Втім, механізм дії талідоміду все ще залишався загадкою. Тільки у 2010 році група японських дослідників виявила, що його мішенню є білок цереблон. Подальші дослідження показали, що препарат не інгібував цереблон, а перепрограмував лігазу, після чого діяв як молекулярний клеючий деструктор. Це відкриття запустило процес розробки інших молекулярних клеїв.

Досягнути недосяжного

Одна з переваг молекулярних клеїв над іншими варіантами деструкторів білків – їхній малий розмір. Та найважливіше достоїнство цих ліків майбутнього – їхній потенціал проникати в ділянки, куди не здатен дістатися жоден низькомолекулярний препарат.

Багато низькомолекулярних препаратів працюють, звʼязуючись зі специфічними білками-мішенями, інгібуючи після цього їхню активність, внаслідок чого ці протеїни втрачають свою функцію. Проте понад 90% білків-мішеней (тобто тих, що лежать в патогенезі захворювання), не мають так званих звʼязувальних кишень — ділянок, де лікарський препарат міг би «зачепитися» за цільовий протеїн.

А. Плоска поверхня цільового білка (POI, темно-зелений) без лігандних кишень, які важко «зачепити» малим молекулам (ліворуч), може бути звʼязана за допомогою допоміжного білка, або адаптора субстрату (AP, пудрово-рожевий; праворуч).

B. Стабілізація (вже) існуючих білково-білкових взаємодій (PPIs) двох попередньо описаних білків (POI + AP).

C. При склеюванні ферментів молекулярні клеї можуть працювати каталітично при субстехіометричних концентраціях, тобто тоді, коли зазвичай кількості реагенту недостатньо для повноцінного завершення реакції.

D. Молекулярні клеї залежать від присутності адаптора (AP) і, таким чином, повинні працювати специфічно, відповідно до його профілю експресії.

E. Молекулярні клеї, за визначенням, мають домени взаємодії для двох різних білків. Партнерська й цільова взаємодіючі частини (позначені блідо-помаранчевим і зеленим кольором відповідно) можуть хитромудро переплітатися (ліворуч) або чітко відокремлюватися, часто лінкером (праворуч).

На відміну від низькомолекулярних препаратів, молекулярний клей посилює взаємодію між патогенним (тобто цільовим) білком і лігазою, яка допомагає ініціювати його знищення — остаточну мету всіх деструкторів протеїнів. Для фармрозробників це дає неймовірні можливості, адже терапевтичний потенціал таких ліків неймовірно широкий. Первинні показання молекулярних клеїв, які сьогодні перебувають на різних етапах розробки, варіюються від злоякісних пухлин і нейродегенеративних захворювань до аутоімунних і кардіометаболічних розладів. Хоча молекулярні клеї не мають обмежень по потенційним показанням: теоретично будь-який стан, викликаний білковою дисфункцією, можна буде лікувати за допомогою «склеюючих» молекул.

За останні десять років біохіміки доклали чимало зусиль, щоб привернути увагу до своїх напрацювань, але зрештою переломний момент, здається, настав: ці проєкти почали купувати та ліцензувати великі фармацевтичні компанії.

Прогрес у сфері розробки молекулярних клеїв

Гравці фармгалузі зацікавилися молекулярними клеями майже через 15 років, коли був виявлений механізм дії цих деструкторів протеїнів.

Першою, напевне, стала Bristol-Myers Squibb, яка у 2019 році придбала власника прав на талідомід Celgene, що на той час працював над трьома «склеюючими» молекулами. Зараз ці кандидати проходять перевірку в кількох клінічних випробуваннях III фази як засоби для лікування вовчака та різних пухлин.

Сьогодні на молекулярні клеї зробили ставки такі авторитети, як Novartis, Biogen, Roche, Takeda та Novo Nordisk, інвестуючи в ці проєкти мільярди в надії вилікувати ними рак, хворобу Альцгеймера, кардіометаболічні розлади та інші непоборні недуги.

У 2023 році «дочка» Roche Genentech відважилася виділити значні інвестиції в розробника молекулярних клеїв Orionis Biosciences. Того ж року аналогічну угоду підписали Merck і Proxygen. Biogen, Novartis, Takeda та Novo Nordisk почали додавати молекулярні клеї до своїх портфелів розробок у 2024 році. Загальна вартість цих контрактів оцінюється у більш ніж 6 мільярдів доларів США.