Фенацетин: злет і крах конкурента аспірину і попередника парацетамолу

На початку своєї історії фенацетин був настільки популярним, що навіть успішно конкурував з ацетилсаліциловою кислотою (та випередив парацетамол). Але, на відміну від аспірину, цей препарат встиг накоїти лиха і, на жаль, його небезпечні побічні ефекти визнали та взяли до уваги майже через сотню року років.

Емпіричним шляхом

Наприкінці XIX століття одне з відділень внутрішньої медицини лікарні в Страсбурзі намагалося винайти лікарський засіб, ефективний при паразитарних інфекціях. На той час вони були значною медичною та соціальною проблемою, тож нова дешева та загальнодоступна речовина цінувалася б на вагу золота. Дьоготь вже використовувався як місцевий антисептик, тому лікарі вирішили продовжити пошуки в цьому напрямку. В процесі пошуку експериментували навіть зі сполукою, отриманою з гудрону – нафталіном. Однак як пероральний антисептик нафталін сподівань не виправдав. Але один із лікарів наполегливо записував результати експериментального лікування в картки пацієнтів, керуючись намірами, які сьогодні важко зрозуміти. Втім, його наполегливість привела до надзвичайно цікавого спостереження: нафталін знижував температуру!

Це було своєрідним успіхом, адже у ті часи, коли арсенал жарознижуючих і протизапальних препаратів був надзвичайно бідним, а їхня ефективність була досить низькою, новий жарознижуючий препарат також вважався цікавим відкриттям. Однак тут історія набуває цікавого повороту: речовина, яку доставили в «клініку», була не нафталіном, як всі вважали, а ацетанілідом — першим похідним аніліну, використаним для лікування людей. Як сталася ця помилка? Ацетанілід також є дериватом камʼяновугільної смоли, тому, ймовірно, відсутність нагляду за виділенням діючої речовини сприяла легкій взаємозамінності двох препаратів. Помилка виявилася надзвичайно вигідною. Антифебрин – так тоді назвали ацетанілід — швидко став надзвичайно популярним «контентом» домашніх аптечок.

Токсичний хіт

Одразу після публікації про ацетанілід співробітник Bayer Карл Дуйсберг вирішив пошукати в смолі інші привабливі хімічні сполуки з терапевтичними властивостями. У 1887 році очолювані Дуйсбргом хіміки отримали етиловий ефір ацетаніліду і назвали його фенацетином.

Розповіді, які описують історію відкриття прпарату, суперечливі. Як заявляв Дуйсберг, фенацетин отримали абсолютно випадково (у що легко повірити, враховуючи специфіку того періоду). Однак, за словами хіміка Оскара Гінсберга, який, власне, і синтезував сполуку, це був результат добре виваженої дослідницької стратегії.

Так чи інакше, фенацетин виглядав дуже привабливо з економічної і клінічної точок зору: його синтез був малозатратним, а фармакологічні ефекти, були подібні до ефектів ацетаніліду, хоча він мав кращий профіль безпеки – не викликав значної метгемоглобінемії та периферичного ціанозу. Тож фенацетин, який вийшов на ринок у тому ж 1887 році, швидко витіснив ацетанілід зі вжитку.

Цікаво, що тоді в руки дослідників потрапила набагато цікавіша похідна — ацетамінофен, тобто парацетамол, але через помилки під час перевірок (ймовірно, через забруднення діючої речовини) його «викреслили» з експериментів через занадто високий ризик метгемоглобінемії. Що ж, час парацетамол ще прийде – але набагато, набагато пізніше.

Фенацетин швидко набував популярності, конкуруючи навіть з ацетилсаліциловою кислотою, масове виробництво якої уже запустили на той час. Фенацетин, який випускається у вигляді таблеток з «хрестиком», буквально став доповненням до кави в багатьох домівках!

Він вважався безпечним препаратом, який не викликав побічних ефектів. Втім, на упаковці таблеток з «хрестиком» вказувався загадковий напис: «Зловживання шкодить здоровʼю», при цьому максимально добова доза препарату замовчувалася.

Дозування визначалося як «1-2 таблетки при головному болю», та що робити, коли голова болить постійно? «Інструкція» про це мовчала, тож можна лише здогадуватися, в яких масштабах зловживали фенацетином…

Пандемічні продажі

В 1920-х роках популярність фенацетину зросла ще більше — через його широке використання в схемах лікування «іспанки». Пандемія грипу, котра лютувала в Європі, за різними оцінками, забрала 50-100 мільйонів життів. А табличка з «хрестиком» стала справжнім хітом.

Фенацетин почали вводити входив до складу комбінованих препаратів, які застосовувалися здебільшого для лікування сезонної застуди та грипу. Одна з найпопулярніших комбінацій, запатентована ще після II Світової війни, являла собою цілий коктейль: саліциламід, фенацетин, ефедрин та мепірамін (антигістамінний засіб першого покоління).

Початок кінця

У 1948 році Бернард Броді та Джуліус Аксельрод показали, що прийом ацетаніліду та фенацетину призводить до метгемоглобінемії. Крім того, вони довели, що за знеболювальний ефект ацетаніліду і фенацетину відповідає їхній метаболіт — парацетамол N-ацетил-п-амінофенол (АПАФ). Ці дані допомогли вийти на ринок іншому хіту, ацетамінофену, який отримав перше схвалення FDA в 1951 році. У 1955 році на ринку США з’явився менш токсичний «родич» фенацетину – парацетамол.

Попереду фенацетин чекали дійсно погані новини. В 1950-х роках лікарі з Базеля стали авторами перших повідомлень про небезпечні побічні ефекти цього знеболювального антипіретика: вони помітили збільшення числа випадків важких ускладнень з боку нирок, які чітко корелювали з застосуванням фенацетину.

Перебіг захворювання, що швейцарські фахівці спостерігали переважно у жінок віком від 30 до 50 років, був подібним: спочатку артеріальна гіпертензія, потім хронічна хвороба нирок. Відзначалося збільшення частоти інфарктів міокарда, серцевої та поліорганної недостатності. Пацієнти, зрозуміло, помирали передчасно.

На жаль, спостереження лікарів із Базеля набули визнання лише через десятки років, коли у клінічній практиці вже закріпився термін «фенацитинова нирка». Фенацетин широко використовувався як засіб від лихоманки та болю до третьої чверті XX сторіччя, часто у форматі тріо «аспірин-фенацетин-кофеїн».

Небезпечний анальгетик-антипіретик було вилучено з ринку Канади в 1978 році, у Великій Британії — в 1980 році, в Сполучених Штатах Америки – лише в 1983-му. На середину 1980-х було зареєстровано багато повідомлень про випадки уротеліальних пухлин у пацієнтів, які застосовували велику кількість анальгетиків, що містили фенацетин.

Вітчизняна практика

З українського ринку фенацетин зник тишком-нишком: сьогодні у нас його не купиш, але невідомо, коли саме його було вилучено з обігу. Втім, навіть зараз іноді фенацетин вказують як ймовірний (замість аспірину) компонент акарицидної мазі, що застосовують у ветеринарії.

Примітно, що фенацетин згадується в документах МОЗ України ще в 2005, щоправда в контексті лікарських взаємодій, але це автоматично свідчить про його потенційне використання. У публікаціях від 2012-го йдеться про те, що фенацетин вилучено з педіатричної практики, проте у стандартах наказу МОЗ «Про затвердження документів з питань виготовлення лікарських засобів в умовах аптек» від 1 липня 2015 року №398 розглядаються втрати фенацетину під час розтирання у ступці, його розчинність та інші фізичні властивості – тобто застосування фенацетину в «екстемпоралці» все ж допускалося.

Фігурує він і у навчальних посібниках («Алгоритми діагностично-лікувальних навичок та вмінь з внутрішніх хвороб для лікаря загальної (сімейної) практики», 2017 рік!), щоправда, як засіб, що може спричинити пошкодження нирок, але все ж не як той, що вилучений з обігу. Дуже побіжно про фенацетин згадується у навчальних матеріалах для студентів від 2022 року

Та найцікавіше, що цей засіб і досі міститься у такому документі, як «Орієнтовний перелік мінімального обов’язкового медичного оснащення пункту (відділення) невідкладної медичної допомоги для дорослого та дитячого населення» — щоправда, у складі комплексного засобу.