Вакцина від холери: розробка безпечного ефективного щеплення продовжується

На сьогодні доступно близько чотирьох вакцин від холери (наприклад, Dukoral або Vaxchora) – усі вони вводяться перорально і виготовляються з цілих вбитих або живих атенуйованих (ослаблених) патогенів. Ці продукти неідеальні: забезпечують приблизно 65–85-відсотковий захист від клінічно значущої інфекції терміном від 4 місяців до 5 років після імунізації й вимагають суворого дотримання температурного режиму.

За деякими даними, захисний ефект таких щеплень знижується до 50% протягом першого року, тому їх використовують переважно для захисту мандрівників і боротьби зі спалахами, тобто в екстрених випадках, а не для планової вакцинації.

Оскільки ефективність наявних вакцин від холери недостатньо висока і минуща, вчені вдосконалюються в розробці ефективніших і безпечніших альтернатив.

Далі – про одну з найперспективніших і найдивовижніших!

Розробка вакцини від холери: MucoRice-CTB

Нову вакцину для захисту від смертельної інфекції було створено шляхом «експлуатації» генетично модифікованого рису, який змусили синтезувати відомий антиген – холеротоксин B.

Холерний токсин В/холеротоксин B (CTB) – білок, структурно споріднений з токсином, який виробляють деякі типи інших хвороботворних бактерій E. coli (тому щеплення від холери часто забезпечує перехресний захист від діареї мандрівників).

Безголкова вакцина від холери під назвою MucoRice-CTB, виготовлена в «рисовому біореакторі», довела свою безпечність під час випробувань початкових фаз, проведених на людях.

В одному з випробувань 30 добровольців отримували плацебо, тоді як інші 30 добровольців, яких розподілили в три групи порівну, отримували різні дози препарату (1 г, 3 г, 6 г) – чотири рази з інтервалом у два тижні. Імунну відповідь (рівні IgA та IgG) оцінювали двічі, через два та чотири місяці після отримання останньої дози експериментальної вакцини.

Добровольці, які відповіли на MucoRice-CTB, продемонстрували найвищі титри антиген-специфічних IgG та IgA у крові через 8–16 тижнів. У цьому ефект щеплення був дозозалежним: зазвичай учасники, що отримували вищі дози, з більшою ймовірністю виробляли антитіла проти CTB.

Вчені з Токійського університету та Університету Чіба опублікували ці результати в журналі The Lancet, згідно з якими кандидат MucoRice-CTB

• забезпечував імунну відповідь,
• не призводив до розвитку виражених побічних ефектів,
• зберігав майже ідеальну стабільність у разі зберігання за кімнатної температури.

Вакцина MucoRice-CTB була ідеально стабільною за кімнатної температури.

Результати були відтворені в іншому рандомізованому КД зі схожим дизайном, де оцінювали нижчі дози нової вакцини.

З рису на гідропоніці: як влаштована нова вакцина від холери та як вона працює

Нову вакцину від холери вирощують на генетично модифікованій рослині – японському короткозернистому рисі, який «примусили» продукувати нетоксичну частину холеротоксину B, яку розпізнає імунна система людини.

Модифіковані рисові рослини вирощують на спеціально побудованій закритій гідропонній фермі, яка відповідає стандартам належної виробничої практики ВООЗ, що гарантують ізольованість рослин та, відповідно, чистоту препаратів.

В цьому випадку субодиниці CTB генеруються у насінні рослин, тобто їстівних зернах рису, якщо точніше – у т. зв. білкових тільцях. Як пояснили розробники, білкові протеїнові речовини слугують у цьому випадку природною капсулою, що сприяє надійній доставці антигену в «недружнє» середовище кишечнику людини.

Слід зазначити, що MucoRice-CTB – не перша вакцина, вирощена на рослинах. Інші препарати теж вирощують у таких біореакторах, найчастіше на листі. Наприклад, такі продукти намагаються виготовити для боротьби з ковідом, а також вірусом лихоманки Ебола чи грипу А.

Тим не менше, автори нової вакцини від холери вважають, що їхня платформа краща, оскільки забирає менше зусиль для вилучення й очищення.

«Особливість системи MucoRice, заснованої на зерні, дає змогу уникнути необхідності зберігати субстрат у холодильнику та захищає антигени, коли вони проходять через агресивне кисле середовище шлунка», – пишуть автори.

Після дозрівання зерна рису збирають і подрібнюють на порошок, а потім запечатують в алюмінієві пакети для зберігання. Перед проведенням щеплення порошок змішують з приблизно 90 мл рідини, після чого вакцину можна використовувати (тобто пити).

Слід зазначити, що дослідники поки що перевіряли MucoRice-CTB, розбавляючи тільки фізрозчином (еквівалентним біологічним рідинам). Однак вони впевнені, що щеплення однаково добре працюватиме і в разі розведення простою питною водою.

На думку дослідників, проблем потрібно очікувати з іншого боку.

Вакцина від холери повинна «дружити» з мікрофлорою

MucoRice-CTB потрапляє до організму через слизові оболонки кишечнику, імітуючи природний спосіб зустрічі з патогенними мікроорганізмами з відповідною реакцією. Стимуляція імунної системи слизової оболонки забезпечує синтез двох класів антитіл, IgG та IgA. (Вакцини, що вводяться підшкірно або внутрішньомʼязово, зазвичай збільшують рівень лише IgG.)

Однак в одному випробуванні у 11 із 30 добровольців, які отримали не плацебо, а справжню вакцину від холери, імунна відповідь була слабкою або взагалі відсутньою. Ці учасники раніше не зазнавали впливу холерного вібріона, тому дослідники подумали, що на результат вплинула їхня кишкова мікрофлора.

На сьогодні відомо, що мікрофлора (і не лише травного тракту) впливає на здоровʼя й імунітет людини, проте точні механізми цього взаємозвʼязку ще не встановлені. Робота японських дослідників допомогла прояснити частину таких взаємодій.

Як зʼясувалося, у пацієнтів з високим рівнем відповіді на вакцину від холери була різноманітніша мікрофлора кишечнику – тоді як у групі з низьким рівнем відповіді мікробіом був «монотоннішим».

Звичайно, це тільки попередні дані, але вони все ж таки натякають на більш значущу роль мікрофлори в ефективності пероральних вакцин.

Поки що остаточно не відомо, як різноманітність кишкової мікрофлори вплине на загальну ефективність нового «їстівного щеплення», виготовленого японськими біотехнологами. Нині автори «рисової» вакцини від холери планують залучити партнерів із фармгалузі, щоб ті допомогли їм вивести MucoRice-CTB на наступний етап клінічного розвитку і провести масштабні випробування в Японії та за кордоном.

Що ж, якщо подальша розробка безпечної вакцини від холери пройде добре, цей кандидат стане таким самим грандіозним проривом у медицині, яким свого часу було перше щеплення від цієї інфекції.

Хто винайшов вакцину від холери: історія успіху після епідемії

Вакцину від холери Хайме Ферран винайшов у 1884 році після того, як Роберт Кох виділив Vibrio cholerae 1883 (!), а в 1885 її вже використовували в кампаніях з масової вакцинації в Іспанії. На той момент іспанському бактеріологу було 33 роки. (Хіба не правда, що історія розробки першої вакцини від холери чимось схожа на процес створення та впровадження ковідних вакцин?)

Впровадженню препарату в «клініку» передували експерименти на морських свинках, що підтвердили його захисний ефект: попередньо імунізовані тварини, заражені холерним вібріоном, добре виживали, а так звані «плацебо», відповідно, гинули.

Потім Хайме Ферран провів у 1884-му «пілот» у місті Альсіра (Валенсія), причому йому було важко довести владі, що щеплення справді працює. Хоча чого тут дивуватися: навіть після проведення кампанії багато лікарів не були впевнені, що саме Vibrio cholerae спричиняє цю згубну інфекцію.

Щоб довести захисний ефект вакцини від холери, йому довелося навіть пити воду, заражену вібріоном!

Одним словом, це був справжній учений, із тих, про яких складають легенди. 1952 року – сто років від дня народження – на його честь відкрили Інститут бактеріології імені Феррана (Instituto Bacteriologico de Ferrän).