На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера

Антон Гопка, Виктор Лебедев, Forbes

Рост продолжительности жизни и старение населения вывели болезнь Альцгеймера в десятку ведущих причин смерти в развитых странах. На фоне прогресса в кардиологии и онкологии это заболевание по-прежнему остается без эффективных способов лечения и одним из самых дорогих недугов для систем здравоохранения в развитых странах. Новые разработки могли бы изменить ситуацию, но миллиарды инвестиций упираются в непонимание биологии заболевания и оборачиваются потерями в течение последних 15 лет.

Питер Фальк, знаменитый американский актер, многим из нас запомнился своей ролью детектива Коломбо: обаятельный и кажущийся рассеянным лейтенант с изяществом и остроумием распутывал сложные дела на протяжении 35 лет существования сериала. Фальк стал успешным актером, несмотря на то что в возрасте 3 лет у него диагностировали раковую опухоль сетчатки глаза. Тогда в детстве ему удалили правый глаз, и Фальк всю жизнь пользовался стеклянным протезом.

В апреле 2008 года Питера Фалька заметили на улице в крайне возбужденном и неопрятном виде — прохожие были вынуждены вызвать полицию, когда он пошел по проезжей части и чуть не угодил под колеса машины. В декабре того же года стало известно, что 81-летнему актеру поставлен диагноз болезни Альцгеймера. В этом году Фальк снялся в своем последнем фильме — развитие болезни было стремительным. По утверждениям семьи, он стал забывать реальные события, а его память заполняла эти пустоты ложными воспоминаниями. Фальк путался в датах, не мог ориентироваться в пространстве и даже самостоятельно обслуживать себя. В течение месяцев нарушения памяти стали настолько катастрофическими, что Фальк забыл о своей роли Коломбо, прославившей его на весь мир и принесшей ему четыре премии Emmy и «Золотой глобус». 23 июня 2011 года в возрасте 83 лет Питер Фальк скончался у себя дома от остановки сердца на фоне воспаления легких.

Вероятность развития болезни Альцгеймера существенно повышается с возрастом. У каждого из нас есть высокие шансы перешагнуть через 65-летний рубеж, а в этой возрастной группе приблизительно каждый десятый человек будет страдать этим заболеванием, причем у женщин риск заболеть вдвое выше. Если мы возьмем группу людей в возрасте от 85 лет, то в ней заболевшим будет уже каждый третий. В США сейчас проживает около 6 миллионов больных. Не многие знают, что ежегодно от этого заболевания умирает больше людей, чем от рака груди и предстательной железы, вместе взятых.

Болезнь Альцгеймера проявляется, прежде всего, деменцией — прогрессирующим снижением когнитивных функций: внимания, памяти, интеллекта, что приводит к потере социально-бытовых навыков, вплоть до неспособности к самообслуживанию. Человеческий мозг подобен сложнейшей сети, где порядка 100 триллионов клеток постоянно обмениваются электрическими сигналами. Деменция возникает, когда этот механизм существенно нарушается. У пациента возникают искажения и утрата воспоминаний. Это касается даже самых важных моментов: имен и количества детей, смерти близких. На глазах происходит катастрофическая потеря всего прошлого опыта человека, разрушение его личности. Но начинается все со «странностей»: пожилой человек готовит из просроченных продуктов, пытается есть суп вилкой, не всегда узнает своих близких.

Недавние публикации показали относительное снижение риска деменции в сравнении данных 2000 года против 2012 года, что объясняют более качественным образованием. Предположительно, дополнительные годы образования формируют «когнитивный резерв», который позволяет человеку дольше сохранять память. К сожалению, указанный ограниченный эффект является исключительно предположением и не позволяет эффективно управлять прогрессом заболевания.

На сегодняшний день существует несколько препаратов, использующихся для терапии нейродегенеративных болезней (включая болезнь Альцгеймера). Они могут временно улучшить состояние пациента и замедлить прогрессирование болезни, но не остановить патологический процесс. Первым лекарственным средством, одобренным по показанию болезни Альцгеймера, стал препарат донепезил (бренд Aricept) в 1996 году. Разработка препарата началась еще в 1983 году известным японским ученым, чья мать страдала от деменции. Впоследствии были одобрены еще несколько препаратов с таким же механизмом действия: галантамин и ривастигмин. Эти лекарства увеличивают в мозге пациентов количество ацетилхолина — нейромедиатора, отвечающего за нормальное течение когнитивных процессов (памяти, внимания). При болезни Альцгеймера содержание ацетилхолина постепенно снижается, а донепезил, ривастигмин и галантамин способны подавлять активность фермента, расщепляющего ацетилхолин. Такое усиление ацетилхолиновой системы при болезни Альцгеймера позволяет улучшить работу гиппокампа — основного центра памяти в нашем головном мозге.

Препараты, влияющие на количество ацетилхолина, были признаны более эффективными, чем плацебо, по отношению к болезни Альцгеймера. Под эффективностью в данном случае понимается временное улучшение когнитивных функций, замедление когнитивного снижения при постоянном приеме препарата, большая самостоятельность при осуществлении повседневных бытовых дел снижение частоты поведенческих нарушений. В то же время при их использовании существует высокий риск возникновения побочных явлений, в основном касающиеся желудочно-кишечного тракта (изжога, тошнота, рвота), а также нарушения ритма сердца, пониженное давление и проблемы со сном.

В 2003 году FDA одобрил последний препарат, показанный при болезни Альцгеймера, — мемантин, который был впервые синтезирован еще в 1968 году. Препарат продемонстрировал схожую с донепезилом и его аналогами эффективность по отношению к симптомам болезни Альцгеймера. При этом список побочных действий препарата и противопоказаний к его применению значительно меньше. Мемантин способен менять работу глутаматергической системы головного мозга: он стабилизирует передачу сигналов между нейронами, которая нарушена вследствие болезни Альцгеймера.

С точки зрения общества болезнь Альцгеймера является самым обременительным недугом. Так, по оценкам американских экспертов, общие затраты на лечение и уход за пациентами с болезнью Альцгеймера в США к 2017 году достигнут $259 млрд. А по оценкам пациентских организаций, бремя заболевания для экономики США к 2050 году может превысить триллион долларов.

С одной стороны, такие суммы — непосильная обуза для экономики, с другой стороны — гигантский рынок для фармкомпаний. Несмотря на то что все указанные препараты уже давно стали дженериками и их стоимость относительно невысока, совокупный объем продаж в 2013 году составил около $5 млрд. Крупнейшие игроки вложили миллиарды долларов в разработку препаратов против болезни Альцгеймера, но возврат на эти инвестиции пока равен нулю. С 2003 года не было одобрено ни одного нового лекарства. В разработке находятся сотни препаратов с самыми разными способами воздействия, что отражает множественность гипотез, касающихся молекулярных основ заболевания, но пока прорыва не произошло.

Известный ученый Деннис Селкоу (Dennis Selkoe) изучал болезнь Альцгеймера более 35 лет и в начале 1990-х годов стал одним из соавторов гипотезы о роли бета-амилоидных бляшек. Селкоу признал, что первые 10 лет он считал главной причиной заболевания формирование так называемых клубков «тау» в коре головного мозга, затем 20 лет занимался гипотезой бета-амилоидных бляшек, а сейчас считает наиболее перспективной мишенью иммунные клетки центральной нервной системы («микроглия»). Эти клетки могут воспаляться и приводить в том числе к отложению бета-амилоидных бляшек, вызывающих, в свою очередь, эскалацию воспаления.

Отложения белков бета-амилоид были главной мишенью в течение последнего десятилетия. Огромный объем сил и финансовых ресурсов был потрачен на поиск препарата, атакующего эти образования, но результат отсутствует. Например, в середине февраля 2017 года компания Merck&Co. сообщила об окончании клинического исследования препарата, уменьшающего образование бета-амилоида. Оно завершилось громким провалом в последней, самой дорогой фазе клинических исследований. Подобная неудача говорит о том, что бета-амилоид не такая бесспорная мишень. Вероятно, в дальнейших исследованиях подходы к терапии будут пересмотрены.

Большинство профильных венчурных инвесторов не инвестируют в разработку препаратов против болезни Альцгеймера в связи с избыточными клиническими рисками.

Однако на фоне охлаждения интереса венчурных капиталистов к этому заболеванию есть и исключительные истории успеха. Компания Axovant была создана в октябре 2014 года Вивеком Рамасвами, управляющим хедж-фонда. На момент запуска компании Рамасвами исполнилось 29 лет. Компания приобрела у гиганта фарминдустрии GlaxoSmithKline за $5 млн права на разработку молекулы RVT-101 — вещества, которое помогает облегчить некоторые симптомы болезни Альцгеймера, но не влияет на темпы ее прогрессирования. Коллеги пытались отговорить Рамасвами от того, чтобы приобретать молекулу, «отбракованную» компанией «большой фармы», и вообще браться за болезнь Альцгеймера, но он их не послушал. Через полгода, в июне 2015 года, компания вышла на биржу NASDAQ, и в первый же день цена одной акции выросла практически в два раза — с $15 до $29. При этом рыночная капитализация выросла почти до $3 млрд. В итоге личное состояние Вивека Рамасвами Forbes оценил в $600 млн.

В свое время GSK приостановила разработку этого лекарства, поскольку оно не показало воздействия на прогрессирование заболевания. Рамасвами предположил, что RVT-101, вероятно, действительно не эффективен как монотерапия, но может усилить действие уже одобренных препаратов в достаточной мере для одобрения регулятором. Axovant использовал эту стратегию, соединив уже одобренный препарат донепезил с выкупленной у GlaxoSmithKline молекулой. Предварительные данные исследований говорят о том, что такое сочетание действительно может дать лучшие результаты, чем использование одного донепезила.

Окончательные данные по последним фазам клинических исследований ожидаются в конце этого года, но Рамасвами уже диверсифицировал свои активы. В 2016 году он приобретает права на поздние разработки двух других препаратов у японской Takeda Pharmaceuticals, создает компанию Myovant и делает крупнейшее IPO 2016 года. С тех пор он запустил еще три компании по такому же принципу.

Эти финансовые успехи впечатляют, но к исследованию причин болезни Альцгеймера проект Рамасвами Axovant имеет очень отдаленное отношение. Необходим поиск новых биологических мишеней, воздействие на которые могло бы повернуть заболевание вспять или перевести его из статуса неизлечимого и смертельного в недуг хронический и управляемый.

К сожалению, пока молекулярные основы болезни Альцгеймера остаются нераскрытыми, обеспечить эффективный процесс разработки препаратов крайне затруднительно. Необходимо финансирование фундаментальных исследований в области неврологии и нейробиологии. Одной из таких программ является BRAIN Initiative в США с бюджетом, превышающим $1,5 млрд. Эта программа будет реализоваться в течение 9 лет в рамках подписанного ушедшим в отставку президентом Бараком Обамой в декабре 2016 года Акта о медицине XXI века (21st Century Cures Act). Предполагается, что к 2025 году программа должна дать здравоохранению практические результаты. Благодаря стремительному развитию нейробиологии есть большая надежда, что не за горами тот день, когда мы сможем понять, как работает головной мозг.