Глифлозины: и сердцу, и почкам

Этот вывод более чем подтверждает триумфальный выход на рынок глифлозинов – класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2), которые не только снижают уровень глюкозы, но и оказывают положительные плейотропные побочные эффекты на органы, которые больше всего страдают от прогрессирования диабета.

Механизм действия глифлозинов – инсулинонезависимый, обусловленный ингибированием SGLT2 транспортера в проксимальных канальцах почек, что уменьшает реабсорбцию глюкозы и натрия из просвета канальца, снижает уровень глюкозы в плазме крови, повышает экскрецию натрия и приводит к умеренному осмотическому диурезу. Глифлозины снижают уровень глюкозы в плазме натощак, а также постпрандиальную глюкозу. Одно из главных преимуществ глифлозинов – незначительный риск развития гипогликемии. Это связывают с тем, что при их применении усиливается выработка эндогенной глюкозы и глюкагона.

Прототипы современных глифлозинов

Препараты класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) считаются новыми лекарствами. Но на самом деле, их предшественник появился еще в… 19 веке.

На самом деле, родоначальником этого класса препаратов был флоризин – соединение, выделенное из коры яблони в 1835 году. Флоризин обладает жаропонижающими свойствами, и первоначально его пытались использовать для снижения симптомов малярии. Ну, а глюкозурический эффект флоризина открыл в конце 19 века немецкий эндокринолог Джозеф фон Меринг. Он также описал эффект флоризина на снижение уровня глюкозы в крови и предположил, что действие флоризина происходит в почках – эту гипотезу потом подтвердил его соотечественник, патофизиолог Оскар Минковски.

Однако противодиабетические свойства флоризина детально исследовали только в конце прошлого века. Было установлено, что это вещество стимулировало глюкозурию, обусловленную блокадой белков SGLT1 и SGLT2. У крыс с удаленной поджелудочной железой флоризин вызывал глюкозурию, которая сопровождалась снижением гликемии и резистентности к инсулину. Но для использования в клинической практике флоризин не подходил в силу низкой селективности в отношении SGLT.

Поэтому фармакологи принялись за поиск новых соединений, избирательных к SGLT2, и вскоре был открыт прототип «глифлозинов»: соединение T-1095.

Первые в своем классе

Однако первые глифлозины смогли выйти на рынок только десять лет назад: первым стал канаглифлозин. С тех пор появились также и альтернативы — дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, бексаглифлозин: все они демонстрировали в КИ сходные профили эффективности и безопасности. Так, каждый из представителей этого класса характеризуется низким риском развития побочных эффектов, в первую очередь, гипогликемии (хотя и не полным их отсутствием).

Испытания ингибиторов SGLT2 неоднократно подтверждали их эффективность в снижении гликемии и гликированного гемоглобина у пациентов с диабетом 2 типа. Кроме этого, современные глифлозины неоднократно продемонстрировали ряд положительных негликемических эффектов. Например, было обнаружено, что использование некоторых ингибиторов SGLT2 было связано со снижением показателей стеатоза печени и массы тела. Хотя здесь больше важно то, что глифлозины обеспечивали снижение систолического АД и – главное! – нефро- и кардиопротекторное действие.

Глифлозины: не диабетом единым

Согласно статистике, диабетическая болезнь почек (ДБП) является основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности в развитых странах. 50% взрослых, начинающих заместительную терапию, страдают диабетом. При этом в случае диабета 1 типа риск развития ДБП составляет от 20-40%, 2 типа – 10-20%.

В дополнение к этому, две трети людей с диабетом 2 типа поражают субклинические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – а хроническая болезнь почек при диабете 2 типа увеличивает смертность в результате ССЗ в три раза. Так что ДБП и ССЗ идут рука об руку, и их очень трудно отделить друг от друга: если врач имеет дело с диабетической нефропатией, ему также приходится иметь дело с кардиоваскулярными заболеваниями.

До недавнего времени не существовало проверенных вариантов лечения, которые могли бы существенно повлиять на исходы при нефропатологиях или кардиоваскулярных осложнениях в этой популяции. Глифлозины – это как раз те самые долгожданные новые агенты, которые кардинально изменили ситуацию к лучшему, помогая отсрочить или даже предотвратить диализ, а также значительно снизить риск госпитализации и смерти в результате ССЗ.

После многократных подтверждающих КИ список показаний к применению ингибиторов SGLT2 расширили. Первым, опять же, стал канаглифлозин, который разрешили применять для снижения рисков ДБП и ССЗ в 2019 году. Вслед за ним «подтянулись» и остальные – все ингибиторы SGLT2 стали мощным дополнением к арсеналу средств, используемых для лечения коморбидных для диабета состояний.

С тех (недавних!) пор глифлозины настолько преобразовали отрасли кардиологии и нефрологии, что некоторые врачи говорят о них уже не как о препаратах для снижения гликемии, а как о классе агентов, уменьшающих риск ССЗ, которые снижают уровень глюкозы «в качестве полезного побочного эффекта».