Нестероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов: достаточно ли преимуществ?

Современные клинические руководства рекомендуют назначать антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) при резистентной гипертонии для снижения альбуминурии и обеспечения кардиоваскулярных преимуществ.

Этот класс препаратов также рекомендуется для предотвращения смертности и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса и, в последнее время, при сердечной недостаточности с умеренно сниженной, нормализованной (HFimpEF) или сохраненной фракцией выброса.

Потребность в совершенстве

До недавнего времени на Западе единственными доступными антагонистами рецепторов альдостерона были спиронолактон и эплеренон.

Самый распространенный и доступный, спиронолактон, с точки зрения безопасности нельзя назвать удачным. Осуществляемая им внетаргетная блокада многочисленных рецепторов стероидных гормонов приводит к серьезным нежелательным явлениям; его использование сопряжено с риском развития гиперкалиемии.

Эпоха нестероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов

Ситуация изменилась в 2021 году: на рынке появился финеренон – новый селективный нестероидный АМКР от Bayer, утвержденный при ХБП у пациентов с диабетом 2 типа.

Kerendia (финеренон) — нестероидный селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов, который обладает принципиально новым механизмом действия, если сравнивать его с ингибиторами натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) – другой (и тоже новой) категорией препаратов, назначаемых для лечения диабетической ХБП.

Финеренон обладает высокой селективностью к минералокортикоидным рецепторам и низким сродством к нетаргетным рецепторам. В отличие от стероидных АМКР, финеренон не затрагивает глюкокортикоидные, андрогеновые, прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, т.е. он лишен их побочных эффектов наподобие гинекомастии или снижения либидо.

Примечательно, что финеренон обладает только легким эффектом снижения АД по сравнению с другими АМКР. Механизм этого различия неизвестен, причем было обнаружено, что эсаксеренон, еще один нестероидный АМКР, разработанный Daiichi Sankyo и одобренный в Японии, значительно восстанавливает систолическое АД (в 10 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо. Несоответствие между влиянием на АД среди нестероидных МРТ в настоящее время не объясняется.

Ключевые испытания: выводы

Было опубликовано два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых КИ фазы 3.

Первое, Fidelio-DKD, с участием 5674 пациентов с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией и предшествующей терапией ингибиторами АПФ или БРА. Спустя 2,6 года наблюдения финеренон (20 мг в день)

• замедлил прогрессирование хронической болезни почек,
• отсрочил время до наступления первого случая почечной недостаточности,
• или смерти из-за отказа почек.

Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 18% по сравнению с плацебо.

В исследовании Figaro-DKD финеренон (20 мг в день) оценивался в группе пациентов с диабетической нефропатией с менее тяжелой ХБП, чем в Fidelio-DKD. В течение медианы наблюдения в 3,4 года финеренон уменьшал риск смерти по причине ССЗ, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности на 13% по сравнению с плацебо.

Что касается безопасности, результаты были одинаковыми между группами, за исключением более высокой частоты прекращения приема лекарственного средства из-за гиперкалиемии у пациентов, получавших финеренон по сравнению с плацебо (1,7% против 0,6%). Также финеренон продемонстрировал небольшое снижение среднего систолического АД (–3,2 мм рт. ст.) за 4 месяца.

Ключевые выводы этих исследований:

• В целом, финеренон продемонстрировал пользу для почечных и кардиоваскулярных исходов по сравнению с плацебо среди пациентов с диабетической болезнью почек без симптоматической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса при добавлении к ингибиторам АПФ \ БРА.
• Важно проводить регулярный мониторинг уровня калия, хотя с финереноном риск гиперкалиемии может быть ниже сравнению со стероидными АМКР.
• Финеренон может не оказывать клинически значимого эффекта в виде снижения АД.

Так что, согласно руководству Американской диабетической ассоциации (ADA) от 2022 года, которое основано на результатах этих исследований, финеренон рекомендуется применять у

• пациентов с диабетической болезнью почек (ДБП) с высоким риском сердечно-сосудистых событий или прогрессирования ХБП,
• или пациентов, которые не могут использовать глифлозины — ингибиторы SGLT2.

Глифлозины пока что выглядят более «признанным» вариантом для снижения почечных и кардиоваскулярных рисков у пациентов с диабетом. Как было показано в ряде КИ, эти относительно новые лекарства приносят двойную пользу при сочетанной диабетической болезни и сердечно-сосудистом заболевании.