Противовирусная терапия на догоспитальном этапе

О препаратах с доказательной эффективностью, которые можно применять на догоспитальном этапе, ThePharmaMedia расспросила доктора медицинских наук, профессора, заведующего кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации НМУ имени А.А. Богомольца Николая ХАЙТОВИЧА.

Какие противовирусные препараты помогут избежать тяжелого течения болезни и госпитализации?

– Острые респираторные вирусные инфекции во все времена были наиболее распространенными заболеваниями из-за огромного количества их возбудителей – вирусов, коих более 300 видов! Поэтому так много людей заболевает.

Кроме вируса гриппа и коронавирусов, эпидемии могут вызывать аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и т.д.

Когда вирусная нагрузка становится интенсивной, происходит иммунное нарушение баланса между про- и противовоспалительными цитокинами и повреждение внутренних органов (легких, сердца, печени, почек), что и приводит к тяжелому течению вирусной инфекции, в том числе, коронавирусной.

Вирусы проникают в клетку благодаря взаимодействию со специфическими рецепторами и/или другими компонентами на ее мембране. Попав в клетку, дезинтегрированные вирионы высвобождают вирусный геном, после чего он становится доступным для транскрипции и трансляции.

Так, вирусная РНК использует клетку-хозяина и собственный механизм для репликации своего генетического материала и сбора новых вирусных частиц. После высвобождения из клетки-хозяина новые вирионы способны заражать другие клетки.

В процессе разработки противовирусных препаратов ведется поиск возможных мишеней для воздействия на них. Для этого в настоящее время активно изучаются механизмы жизненного цикла вирусов.

Установлено, что у вирусов гриппа и COVID-19 схожие механизмы протеолитической активации на этапе проникновения вируса в клетку-хозяина. Гликопротеин гемагглютинина вируса гриппа подвергается протеолизу во время упаковки вируса, spike-белок (S-белок) коронавируса также подвергается протеолизу после связывания с рецепторами клетки-хозяина. Протеолитическая обработка активирует S-белок и обеспечивает слияние мембраны вируса с мембраной клетки-хозяина с последующим высвобождением вирусной РНК в цитоплазму хозяина. Лизосомальные протеазы (катепсин) после эндоцитоза вирусных частиц (в случае проникновения вируса в клетку по эндоцитозному типу) способствуют формированию автофагосомы, пропротеиновые конвертазы (фурин) позволяют создавать заново вирус (т.е. образуются новые вирионы), внеклеточные протеазы.

Итак, о лекарствах

Установлено, что применение при SARS-CoV-2 комбинации лопинавира с ритонавиром вместе с рибавирином ассоциировалось со значительным снижением таких неблагоприятных результатов как острый респираторный дистресс-синдром и летальность по сравнению с монотерапией рибавирином (2,4% против 28,8%).

Считается, что влияние на ACE2, GRP78 и TMPRSS2 имеет потенциально высокое терапевтическое значение. Поскольку важнее угнетать механизм проникновения, делая невозможным процесс слияния, чем затем блокировать дальнейшую протеолитическую активацию вируса. Роль угнетения активности 3CL-протеазы показана в исследованиях.

Недавно началась клиническая фаза I исследования с оценкой средства, подавляющего протеазы SARSCoV-2 и нарушающей способность вируса к самовоспроизведению. Это фармакологическое средство предназначено для предотвращения развития COVID-19 у людей, подвергшихся воздействию возбудителя. Препарат обратимо реагирует с остатком цистеина, расположенным в месте связывания.

Активация гликопротеина гемагглютинина вируса гриппа путем расщепления протеазами клетки-хозяина имеет важное значение для вирусной инфекционности, что указывает на протеолиз гемагглютинина как мишень для лечения гриппа. Этим обусловлено то, что ингибиторы протеолиза озельтамивир, занамивир, апротинин, аминокапроновая кислота используются при гриппе.

Важно понимать: большое значение противовирусные средства имеют в первые дни заболевания. Поскольку из-за нарушения проникновения вируса в клетку, ингибирование вирусных полимераз и пр. они уменьшают вирусную нагрузку, что позволяет собственным иммунным механизмам справиться с инфекционными процессами.

Нужно ли дифференцировать Омикрон-вариант коронавируса от других ОРВИ, чтобы вовремя приступить к терапии?

– Да, необходимо своевременно диагностировать коронавирусную инфекцию, чтобы оказать влияние на специфические мишени.

Так, например, ремдесивир угнетает РНК-зависимую вирусную полимеразу. Ремдесивир трифосфат действует как аналог аденозина трифосфата (АТФ) и конкурирует с природным субстратом АТФ за введение в растущие цепи РНК с помощью SARS-CoV-2-зависимой РНК-полимеразы, которая приводит к замедленному прекращению цепного роста при репликации вирусной РНК. Ремдесивир трифосфат является слабым ингибитором ДНК- и РНК-полимеразы млекопитающих с низкой вероятностью митохондриальной токсичности. По результатам рандомизированного исследования с участием 1062 пациентов с признаками поражения нижних дыхательных путей инфекционного генеза и положительным тестом на SARS-CoV-2, ремдесивир уменьшал время до восстановления функции самостоятельного дыхания в полном объеме на 5 дней и снижал риск летальности у пациентов с тяжелым течением заболевания.

Фавипиравир избирательно ингибирует вирусную РНК-полимеразу.

Бамланивимаб является рекомбинантным нейтрализующим человеческим моноклональным антителом к ​​S-белку SARS-CoV-2, нейтрализующим этот белок.

Озельтамивир может использоваться только в первые дни заболевания гриппом А, поскольку блокирует специфический белок – нейраминидазу. 

Кому из пациентов критически важно начать раннюю противовирусную терапию и какими средствами?

– Вирусная инфекция в большинстве случаев не нуждается в этиотропной терапии. Но есть исключения.

Так, пациентам со среднетяжелым течением COVID-19 ремдесивир следует назначать только в тех случаях, когда пациент относится к группе риска:

• возраст > 65 лет,
• сахарный диабет,
• ожирение,
• заболевания сердечно-сосудистой или дыхательной систем,
• почечная недостаточность.

А также, когда инфекционное заболевание может вызвать пневмонию, способствуя переходу заболевания от среднетяжелого к тяжелому течению.

Тоцилизумаб – гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено к человеческим растворимым и мембранным рецепторам интерлейкина-6 (ИЛ-6), не относится к противовирусным препаратам и поэтому не применяется на ранних этапах инфекционного процесса. Тоцилизумаб может назначаться не раньше недели от начала симптомов при критическом течении коронавируса, когда прогрессирует дыхательная недостаточность, поскольку он уменьшает последствия «цитокинового шторма». Доказано, что препарат на 13% снижает летальность по сравнению со стандартным лечением и на 28% уменьшает потребность в ИВЛ.

Бамланивимаб и этесимимаб. Первый является рекомбинантным нейтрализующим человеческим моноклональным антителом к ​​S-белку SARS-CoV-2. Нейтрализующий S-белок бамланивимаб блокирует его связывание с рецептором ACE2 человека. Похожий механизм действия у этэсевимаба.

Эти лекарственные средства связываются с различными, но перекрывающимися эпитопами рецептора связывающего домена S-белка.

Считается, что сочетанное применение антител снижает риск вирусной резистентности. Этот препарат целесообразно использовать только для лечения пациентов группы риска в первые дни заболевания с умеренной тяжестью для предупреждения перехода заболевания в тяжелую форму.

Молнуправир является пролекарством и производным синтетического нуклеозида N4-гидроксицитидина. Механизм его действия заключается в создании ошибок копирования при репликации вирусной РНК. Предупреждая репликацию вируса, препарат уменьшает вирусную нагрузку на клетку и поэтому его следует применять у пациентов группы риска (в частности, пациентов с избыточной массой тела) в первые дни заболевания. Установлено, что молнуправир уменьшает риск летального исхода или госпитализации на 30-50%.

Паксловид (комбинация двух ингибиторов протеаз) также нарушает репликацию вируса SARS-CoV-2 при использовании в течение первых трех дней с момента появления симптомов. Предотвращает госпитализацию и смерть от COVID-19 на 89%.

Фавипиравир метаболизируется в клетках до формы рибозилтрифосфата (РТФ) фавипиравира и избирательно ингибирует РНК-полимеразу, участвующую в репликации вирусов.

Есть ли какие-либо особенности противовирусной терапии относительно лекарственного взаимодействия?

– Да, следует учитывать, что, например, озельтамивир экскретируется путем гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. Взаимодействие лекарственных средств может быть обусловлено блокадой тубулярного транспортера органических анионов 1. Пенициллин, цефалоспорины и аминогликозиды могут снизить уровень экскреции озельтамивира, что повысит его концентрацию в крови. Озельтамивир может уменьшить экскрецию амоксициллина, ампициллина и ванкомицина, что повышает их концентрацию в плазме крови.

Указанные взаимодействия следует учитывать и соответственно снижать дозировку или, как минимум, обеспечить строгий лекарственный мониторинг медленнее выводимых препаратов, если нарушается их экскреция.

Противовирусные средства (ремдесивир и пр.) блокируя микросомальные ферменты, метаболизирующие другие лекарственные средства, могут вызывать их медленную элиминацию, а следовательно, развитие дозозависимых нежелательных реакций, например аторвастатина.

Мощные ингибиторы метаболизма и транспортеры лекарственных средств, такие как верапамил, могут нарушать метаболизм и элиминацию противовирусных средств, способствуя в определенных случаях их неэффективности (у пролекарств), а в других – токсичность.

3 блиц-вопроса

Как долго можно безопасно использовать противовирусные препараты?

– Ремдесивир назначается курсом продолжительностью 5-10 дней в зависимости от тяжести заболевания;

молнуправир и паксловид – 5 дней;

фавипиравир рекомендуется назначать в первые 5 дней после появления первых симптомов заболевания (по данным эпидемиологического наблюдения). Продолжительность лечения 5 – 14 дней.

Какие препараты используют семейные врачи на догоспитальном этапе?

– Ремдесивир, фавипиравир, молнуправир, паксловид, бамланивимаб/этесивимаб разрешены к использованию в Украине и могут применяться с первых дней заболевания.

Стоит ли людям сейчас запастись противовирусными средствами и какими?

– На мой взгляд, пациентам из группы риска следует иметь в аптечке один из названных в этом материале препаратов, чтобы начать противовирусную терапию как можно раньше – с появлением симптомов заболевания. Это значительно повысит шансы на выздоровление, более легкое течение заболевания и поможет избежать госпитализации.