Luxturna: сила и слабость первого утвержденного препарата генной терапии

С момента утверждения Luxturna прошло уже четыре года – впервые он был одобрен FDA в декабре 2017-го. Теперь пришло время подбить итоги, ведь к настоящему моменту первый в своем классе препарат успел показать как собственную силу, так и общие ограничения современных методов генной терапии.

Препарат Luxturna: генная терапия врожденного амавроза Лебера

Luxturna – орфанный препарат, то есть он помогает только ограниченному числу пациентов. В данном случае – людям с врожденным амаврозом Лебера, генетическим заболеванием, которое часто проявляется в молодом возрасте и приводит к потере зрения.

На сегодня известно почти две сотни различных вариантов мутаций, ведущих к амаврозу Лебера, но только восемь отвечает за 70 % случаев болезни.

Болезнь, о которой идет речь, описал немецкий офтальмолог Теодор фон Лебер в 1869 году. У людей с этой болезнью потеря зрения связана с гибелью светочувствительных клеток в сетчатке – в то время как глаза и нейроны, отвечающие за зрение, у них в норме.

Гибель высокоспециализированных клеток, преобразующих световые раздражения в нервное возбуждение, опосредована различными генетическими мутациями. На сегодня известно почти две сотни различных вариантов мутаций, ведущих к амаврозу Лебера (причем восемь отвечает за 70 % случаев болезни), но чаще всего виноват ген под названием RPE65, кодирующий ретиноидную изомерогидролазу – специфический протеин пигментного эпителия сетчатки.

Описаны случаи, когда клетки сетчатки гибнут медленно, и слепота наступает относительно поздно, примерно к 30-летию. Как правило, люди с амаврозом Лебера поначалу не могут сосредоточиться на лицах, только на источниках света, но с годами они просыпаются в полной темноте.

Первый в своем классе

Единственное лекарство, которое сегодня может спасти этих людей от слепоты – препарат генной терапии Luxturna (воретиген непарвовек, voretigene neparvovec), который вводится однократно.

Генная терапия – подход, который предполагает усиление, замещение или подавление одного или нескольких «сбоящих» генов их копиями из лекарства для того, чтобы организм начал синтезировать недостающие (или дефектные) функциональные белки.

Воретиген непарвовек состоит из 150 миллиардов копий исправленного гена RPE65, «вшитого» в генетически-модифицированные вирусы, которые попадают в глаз примерно через 0,3 миллилитра жидкости. Эти несколько капель вводятся под сетчатку, и в течение недели аденовирусные частицы переносят функциональный ген в целевые клетки глаза. Попав в место назначения, «правильный» ген дает клеткам команду синтезировать дефицитный белок, помогая тем самым восстановить зрительную функцию.

Естественно, для того чтобы Luxturna сработал, необходимо, чтобы болезнь была обусловлена мутациями именно в гене RPE65.

Luxturna: история одного открытия

Препарат генной терапии, который в конечном итоге стал брендом Luxturna, не стал прорывом в одночасье: его регистрации предшествовали десятилетия исследований и неудач.

Джин Беннетт и ее будущий муж Альберт Магуайр познакомились в Гарвардской медицинской школе в начале 1980-х. Вместе они начали исследовать возможности генной терапии, пытаясь лечить слепоту у мышей и у собак с тем же дефектным геном RPE65, который вызывает амавроз Лебера у людей.

Их экспериментальный препарат воретиген непарвовек был подготовлен к испытаниям на людях только к 2007 году (впрочем, такой прогресс трудно было представить еще десятилетие назад). После того, как в 1999 году 18-летний парень умер во время исследования другого препарата генной терапии, многие задались вопросом, безопасно ли такое исследование. К счастью, Беннетт и Магуайра ждал успех и их Luxturna, развеяв сомнения и страхи, внес значительный вклад в развитие всей области генной терапии.

Первый пациент

Первым пациентом, получившим препарат воретиген непарвовек (в виде субретинальной инъекции), стала 12-летняя девочка Мисти. К 18 годам врачи прочили ей полную слепоту, так что родители решили рискнуть. Улучшения были почти мгновенными и чудесными: ее бабушка вспоминала, что девочка стала различить волосы на гривах лошадей, которых очень любила, но «радуги и звезды ее не впечатлили». Luxturna помог своей первой пациентке стать независимой и сделать карьеру тренера.

Волшебные результаты препарата привели к созданию компании Spark Therapeutics, которая сегодня работает в разных орфанных направлениях.

После завершения масштабных КИ в конце 2017 года препарат получил первое утверждение – в США, а на следующий год Luxturna также был одобрен в Европе. Несколько позже его зарегистрировали в Австралии и Канаде.

Клинический и коммерческий успех Luxturna

В свое время воретиген непарвовек был назван самым дорогим препаратом в мире, правда, потом этот титул у него отобрал онасемноген абепарвовек, всемирно известный бренд Zolgensma от Novartis.

Точно неизвестно, сколько людей получили Luxturna с момента первого утверждения, и Spark Therapeutics не спешит делиться этой информацией. Впрочем, в 2019 году компания сообщила Philadelphia Business Journal, что за первый год после утверждения в США она реализовала 75 флаконов Luxturna (на каждый глаз требуется отдельный флакон).

Сейчас Spark Therapeutics принадлежит швейцарской Roche, которая также не раскрывает объем продаж Luxturna. Сегодня он стоит 850 000 долларов США для американских пациентов, однако производитель заявляет, что он предлагает ценообразование на основе результатов и другие инновационные инструменты оплаты, чтобы снизить стоимость лечения.

И это, как говорят, «заоблачный ценник». Что ж, на этом моменте с успехами, наверное, пора заканчивать, теперь поговорим о недостатках Luxturna.

Неидеальный препарат Luxturna

Прежде всего, Luxturna не совсем предсказуем: разным пациентам он приносит разную пользу. По сообщениям врачей, подавляющее большинство пациентов улучшают ночное зрение, в то время как меньше людей сообщают об улучшении центрального или периферического зрения. У некоторых наблюдаются более существенные улучшения – возможность передвигаться без трости и даже читать, не используя шрифт Брайля.

Закономерности пока отследить трудно. Один из врачей, сделавший уже более десятка инъекций Luxturna, сообщил, что у младших пациентов наблюдались более значительные улучшения, чем у старших. Его самому молодому пациенту на момент лечения было 4 года, а самому старшему — около 30 лет.

Однако безотносительно возраста лечения зрение у таких людей все еще несовершенно, например, они не могут водить машину (включая девочку Мисти из первого испытания). Кроме того, эти пациенты лучше видят при более тусклом освещении.

Как долго продлится эффект после введения Luxturna, тоже неизвестно, хотя недавнее исследование, проведенное при участии авторов воретигена непарвовека, показало, что «улучшения сохранялись до 3-4 лет» после инъекции.

Первый – и далеко не последний!

Однако, как бы там ни было, воретиген непарвовек – это шанс, и пока единственный. Пусть это лекарство и не восстанавливает 100-процентное зрение, оно все равно работает и облегчает жизнь пациентов, позволяя самостоятельно передвигаться, распознавать объекты и выражения лиц, определять цвета. Именно поэтому, спустя четыре года после его утверждения, пациенты с амаврозом Лебера со всех континентов продолжают искать возможность получить этот препарат.

Сегодня Luxturna представляет собой предтечу, начало того, что современная медицина может предложить пациентам со многими наследственными заболеваниями, не только офтальмологическими. Скорее всего, через 20 лет мы сможем оглянуться назад и сказать: «Боже, это было так примитивно». Но ведь нужно было с чего-то начинать!

Ну, а пока Luxturna продолжает работать, другие биотехнологические компании надеются повторить его успех. Параллельно проводятся исследования в области редактирования генома.