Вакцина от холеры: разработка безопасной эффективной прививки продолжается

На сегодня в разных странах доступно около четырех вакцин от холеры (например, Dukoral или Vaxchora) – все они вводятся перорально и изготавливаются из целых убитых или живых аттенуированных (ослабленных) патогенов. Эти продукты неидеальны: обеспечивают примерно 65–85-процентную защиту от клинически значимой инфекции на срок от 4 месяцев до 5 лет после иммунизации и требуют строгого соблюдения температурного режима.

По некоторым данным, защитный эффект таких прививок снижается до 50% в течение первого года, так что они используются в основном для защиты путешественников и борьбы со вспышками, т. е. в экстренных случаях, а не для плановой вакцинации.

Поскольку эффективность существующих вакцин от холеры недостаточно высокая и преходящая, ученые совершенствуются в разработке более эффективных и безопасных альтернатив.

Речь – об одной из самых перспективных и удивительных!

Разработка вакцины от холеры: MucoRice-CTB

Новая вакцина для защиты от смертельной инфекции была создана путем «эксплуатации» генетически модифицированного риса, который вынудили синтезировать известный антиген – холеротоксин B.

Холерный токсин В/холеротоксин B (CTB) – белок, структурно родственный токсину, который вырабатывают некоторые типы других болезнетворных бактерий E. coli (поэтому прививки от холеры часто обеспечивают перекрестную защиту от диареи путешественников).

Безыгольная вакцина против холеры под названием MucoRice-CTB, изготовленная в «рисовом биореакторе», доказала свою безопасность в ходе испытаний начальных фаз, проведенных на людях.

В одном из испытаний 30 добровольцев получали плацебо, в то время как другие 30 добровольцев, которых распределили в три группы поровну, получали разные дозы препарата (1 г, 3г, 6 г) – всего четыре раза с интервалом в две недели. Оценка иммунного ответа (уровни IgA и IgG) проводилась дважды, через два и четыре месяца после получения последней дозы экспериментальной вакцины.

Добровольцы, ответившие на MucoRice-CTB, продемонстрировали самые высокие титры антиген-специфических IgG и IgA в крови через 8–16 недель. При этом эффект прививки был дозозависмым: как правило, участники, получившие более высокую дозу, с большей вероятностью вырабатывали антитела против CTB.

Ученые из Токийского университета и Университета Чиба опубликовали эти результаты в журнале The Lancet, согласно которым кандидат MucoRice-CTB

• обеспечивал иммунный ответ,
• не приводил к развитию видимых побочных эффектов,
• сохранял почти идеальную стабильность в случае хранения при комнатной температуре.

Вакцина MucoRice-CTB была идеально стабильна при комнатной температуре.

Результаты были воспроизведены в другом рандомизированном КИ с похожим дизайном, где оценивались более низкие дозы новой прививки.

Из риса на гидропонике: как устроена новая вакцина от холеры и как она работает

Новая вакцина от холеры выращивается на генетически модифицированном растении – японском короткозернистом рисе, который «заставили» продуцировать нетоксичную часть белка холеротоксина B, распознаваемого иммунной системой человека.

Модифицированные рисовые растения выращивают на специально построенной закрытой гидропонной ферме, которая соответствует стандартам надлежащей производственной практики ВОЗ, гарантирующим изолированность растений и, соответственно, чистоту препаратов.

В этом случае субъединицы CTB производятся в семенах растений, т. е. съедобных зернах риса, если быть точнее – в т. н. белковых тельцах. Как объяснили разработчики, белковые протеиновые вещества служат в данном случае естественной капсулой, содействующей надежной доставке антигена в «недружественную» среду кишечника человека.

Следует отметить, что MucoRice-CTB – не первая вакцина, выращенная «на растениях». Другие препараты тоже выращивают в таких биореакторах, чаще всего на листьях. Например, такие продукты пытаются изготовить для борьбы с ковидом, а также вирусом лихорадки Эбола или гриппа А.

Тем не менее, авторы новой вакцины от холеры считают, что их платформа лучше, так как отнимает меньше усилий с извлечением и очисткой.

«Особенность системы MucoRice, основанной на зерне, позволяет избежать необходимости хранить субстрат в холодильнике и защищает антигены, когда они проходят через агрессивную кислую среду желудка», – пишут авторы.

После созревания зерна риса собирают и измельчают в порошок, а затем запечатывают в алюминиевые пакеты для хранения. Перед процессом вакцинации порошок смешивают с примерно 90 мл жидкости, после чего прививку можно использовать (то есть пить).

Следует отметить, что исследователи пока проверяли MucoRice-CTB, разбавляя только физраствором (эквивалентным биологическим жидкостям). Однако они уверены, что прививка будет одинаково хорошо работать и при разбавлении простой питьевой водой.

По мнению исследователей, подвоха нужно ожидать с другой стороны.

Вакцина против холеры должна быть в ладу с микрофлорой

MucoRice-CTB попадает в организм через слизистые оболочки кишечника, имитируя естественный способ встречи с патогенными микроорганизмами с соответствующей реакцией. Стимуляция иммунной системы слизистой оболочки обеспечивает синтез двух классов антител, IgG и IgA. (Вакцины, вводимые подкожно или внутримышечно, обычно повышают уровень только IgG.)

Однако в одном испытании в 11 из 30 добровольцев, получивших не плацебо, а настоящую вакцину против холеры, иммунный ответ был слабым или отсутствовал вообще. Эти участники ранее не подвергались воздействию холерного вибриона, поэтому исследователи подумали, что на результат повлияла их кишечная микрофлора.

На сегодня науке прекрасно известно, что микрофлора (и не только пищеварительного тракта) влияет на здоровье и иммунитет человека, однако точные механизмы этой взаимосвязи еще не установлены. Работа японских исследователей помогла прояснить часть этих взаимодействий.

Как выяснилось, у пациентов с высоким уровнем ответа на вакцину от холеры была более разнообразная микрофлора кишечника – в то время как в группе с низким уровнем ответа микробиом был более «монотонным».

Конечно, это только предварительные данные, но они все же намекают на более значимую роль микрофлоры в эффективности пероральных вакцин.

Пока окончательно не известно, как разнообразие кишечной микрофлоры повлияет на общую эффективность новой «съедобной прививки», изготовленной японскими биотехнологами. На данный момент авторы «рисовой» вакцины от холеры планируют привлечь партнеров из фармотрасли, чтобы те помогли им вывести MucoRice-CTB на следующий этап клинического развития и провести масштабные испытания в Японии и за рубежом.

Что ж, если дальнейшая разработка безопасной вакцины от холеры пройдет хорошо, этот кандидат станет таким же грандиозным прорывом в медицине, каким в свое время была первая прививка от этой инфекции.

Кто изобрел вакцину от холеры: история успеха после эпидемии

Вакцину от холеры Хайме Ферран изобрел в 1884 году после того, как Роберт Кох выделил Vibrio cholerae 1883-м (!), а в 1885-м она уже использовалась в кампаниях массовой вакцинации в Испании. На тот момент испанскому бактериологу было 33 года. (Не правда ли, история разработки первой вакцины от холеры чем-то схожа с процессом создания и внедрения ковидных вакцин?)

Внедрению препарата в «клинику» предшествовали эксперименты на морских свинках, подтвердившие его защитный эффект: предварительно иммунизированные животные, зараженные холерным вибрионом, отлично выживали, а так сказать «плацебо», соответственно, гибли.

Затем Хайме Ферран провел в 1884-м «пилот» в городе Альсира (Валенсия), причем ему было трудно доказать властям, что прививка действительно работает. Хотя чего тут удивляться: даже после проведения кампании многие врачи не были до конца уверены, что именно Vibrio cholerae вызывает эту губительную инфекцию.

Чтобы доказать защитный эффект своей вакцины от холеры, ему пришлось даже пить воду, зараженную вибрионом!

Одним словом это был настоящий ученый, из тех, о которых слагают легенды. В 1952 году – сто лет со дня рождения – в его честь открыли Институт бактериологии имени Феррана (Instituto Bacteriologico de Ferrän).