Вибір НПЗЗ має ґрунтуватися на клінічній доцільності

«Секрети» НПЗЗ з еторикоксибом, які допоможуть лікареві зробити правильний вибір для конкретного пацієнта, читачам ThePharmaMedia розкрила д. мед. н., професорка Національного фармацевтичного університету Наталія Володимирівна БЕЗДІТКО.

Сучасний підхід до призначення НПЗЗ – це мистецтво знаходити баланс між контролем симптомів та мінімізацією ризиків

У чому «секрет успіху» НПЗЗ?

– Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) посідають друге місце після антибіотиків, адже ефективно справляються з найпоширенішими скаргами пацієнтів – болем, запаленням та підвищеною температурою.

Щось болить – приймаємо НПЗЗ, навіть не замислюючись над локалізацією та причиною болю, адже ці ліки є майже «універсальними», допомагають у більшості випадків й зазвичай наявні у домашній аптечці.

НПЗЗ володіють відразу трьома ефектами:

- гальмують запалення

- зменшують біль

- знижують температуру.

НПЗЗ діють шляхом блокування ферменту циклооксигенази (зокрема її ізоформ ЦОГ-1 та ЦОГ-2), зменшуючи вироблення простагландинів (ПГ). Їх поділяють на дві групи:

- селективні інгібітори циклооксигеназ (впливають на ЦОГ-2) та

- неселективні (впливають як на ЦОГ-1, так і на ЦОГ-2).

У чому складність вибору НПЗЗ?

– Насамперед – у їхній різноманітності. Сьогодні у світі існує понад 50 оригінальних молекул НПЗЗ, з яких близько 30 активно використовуються у глобальній клінічній практиці. Ці молекули представлені на світовому фармацевтичному ринку величезною кількістю лікарських засобів різних лікарських форм, різного дозування та різних виробників. На фармринку України близько 500 препаратів групи НПЗЗ. Ці ЛЗ відрізняються між собою набагато більше, ніж здається на перший погляд – кожен з них має різну ефективність та свій профіль гастроінтестинальних, серцево-судинних та ниркових ризиків. Саме тому раціональне використання НПЗЗ має починатися з аналізу властивостей та оцінки ризиків конкретних ЛЗ цієї групи.

Щодо конкретних сучасних препаратів цієї групи, що саме слід враховувати при виборі?

– Думаю, найкраще це питання розглянути на прикладі ЛЗ, що містять еторикоксиб. Це сучасні НПЗЗ, що мають виразну аналгетичну та протизапальну дії, але водночас є суттєво менш шкідливими щодо ШКТ, саме завдяки своїй високій селективності. Словом, еторикоксиби мають:

- найвищу селективність до ЦОГ-2

- виражену аналгетичну дію

- високу протизапальну дію

- менш шкідливий вплив на ШКТ

- незначний вплив на нирки та серцево-судинну систему

- хондропозитивну дію (на відміну від інших НПЗЗ, що негативно впливають на хрящову тканину)

- оптимальну фармакокінетику (швидкий початок й досить тривалий період дії).

Попри те, що поняття «Лікарський засіб» – це, передусім активна речовина, окрім неї кожен ЛЗ містить допоміжні речовини, що визначають лікарську форму (таблетка, капсула, сироп тощо) та впливають на біодостпність, відмінні технології виробництва ЛЗ тощо. Іншими словами – ЛЗ, що містять однакову активну речовину не є тотожними. Серед них слід виділяти оригінал та його копії – генерики. 

Саме тому з 30 активних молекул ми маємо на аптечній полиці майже 500 лікарських реппаратів. І це тільки тих, що зареєстровані в Україні, а на загал це понад три тисячі ЛЗ!

Оригінальний ЛЗ ≠ генеричний

Що саме слід враховувати при виборі?

- Усі ЛЗ, що містять еторикоксиб, як і більшість інших ЛЗ з тотожною активною речовиною, поділяються на дві нерівні групи – оригінальні та генеричні препарати. Різниця між ними, як кажуть, – ховається в деталях. Але ці деталі дуже важливі, бо саме вони є вирішальними у виборі ЛЗ для лікування пацієнта.

Основною ознакою оригінального (інноваційного) ЛЗ є реєстрація на підставі т.з. «повного дос’є» на препарат – це ґрунтовний документ, що містить вичерпні дані про безпеку, ефективність ЛЗ, детальний опис його складу та технології виробництва.

Після реєстрації та початку використання для оригінального ЛЗ продовжується вивчення ефектів та потенційних побічних явищ, що можуть проявлятися при тривалому використанні або у віддалені строки (через 5-10 років). Будь-які прояви небажаної дії реєструються та аналізуються. Тож, наявна доказова база щодо ефективності та безпеки еторикоксибу – це доказова база саме оригінального препарату, що підтверджують дані реєстру РКД. 

Ось, наприклад важливі деталі щодо еторикоксибу.

• Еторикоксиб був синтезований в результаті цілеспрямованого пошуку молекули з екстремально високою селективністю саме до ЦОГ-2 (максимально спорідненою з ЦОГ-2). Тому, навіть сьогодні, через 30 років після синтезу еторикоксибу можемо сказати, що це рекордсмен селективності – він блокує ЦОГ-2 у 106 (!) разів сильніше, ніж ЦОГ-1. Селективнішої молекули фармакологи знайти поки що не змогли.
• Висока селективність – це водночас потужна дія та низький ризик для шлунку.
• Оригінальний еторикоксиб використовується в клінічній практиці з 2002 року. Це достатній термін, щоб стверджувати про відсутність віддалених небажаних явищ, а за наявною кількістю РКД та їхнім масштабом, його можна вважати «взірцем доказовості». 
• Серцево-судинні ризики еторикоксибу подібні до «еталонного НПЗЗ» – диклофенаку, але при цьому еторикоксиб значно безпечніший для ШКТ, що доведено в одному з наймасштабніших клінічних досліджень НПЗЗ MEDAL (понад 34 000 пацієнтів, термін приймання препарату – від 18 до 42 місяців щоденно).

Жодним чином не заперечую користь генеричних ЛЗ, які з’являються на ринку по закінченню терміну патентного захисту оригіналу. Вони обов’язково повинні бути на аптечній полиці, бо виконують важливу соціальну місію – забезпечують економічну доступність лікування для багатьох пацієнтів. Проте при виборі оптимального для конкретного пацієнта ЛЗ слід чітко усвідомлювати, що генерики – це ліки, що схожі, але не є ідентичними оригіналу. Різниця знов таки – у фармацевтичних деталях. Слід чітко розуміти, що генерик – це компроміс заради ціни, оригінал – це вибір заради гарантованого результату.

Наскільки критично відмінності між генеричним та оригінальним ЛЗ можуть вплинути на результати лікуання?

– Нагадаємо, що згідно з положеннями Закону України «Про лікарські засоби», що повністю гармонізовані з директивами Європейського Союзу, генерик – це лікарський препарат, що має той же кількісний та якісний склад активної речовини (підкреслюю, саме активної речовини) та лікарську форму, що й референтний препарат, та чия біоеквівалентність доведена відповідними дослідженнями.

Але ми вже згадували про відмінності – допоміжні речовини, технологія виробництва тощо.

Відповідно до законодавства, генеричний ЛЗ може містити різноманітні солі, прості й складні ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси та навіть похідні активної речовини. Єдина вимога – вони не повинні суттєво відрізнятися за ефективністю та безпекою. Ключове слово «суттєво», бо відомо, що ізомери та різні солі можуть володіти зовсім різною фармакологічною активністю.

Іншими словами, якщо клінічний випадок вимагає передбачуваного результату, краще обрати оригінальний ЛЗ. Стабільність дії оригіналу гарантується запатентованим способом отримання діючої субстанції та оригінальною, теж запатентованою технологією виробництва з цієї субстанції лікарського препарату. 

Що саме впливає на цю стабільність?

– Під час синтезу еторикоксибу утворюються так звані таутомери – різновид структурних ізомерів, які здатні швидко й оборотно перетворюватися один в одного. Хімічна формула обох таутомерів абсолютно однакова, проте орієнтації хімічних елементів молекули в просторі – різні. Коли молекула еторикоксибу перебуває у «неправильній» таутомерній формі, вона втрачає спорідненість до ЦОГ-2 (геометрична невідповідність), тобто втрачає фармакологічну активність. Крім того, у «неправильній» таутомерній формі, еторикоксиб стає дуже вразливою молекулою, легко вступає в реакції з вологою повітря або допоміжними речовинами таблетки. Як наслідок – молекула руйнується (деградує), перетворюючись на неактивні домішки.

Синтезувати саму формулу еторикоксибу не складно. Але справжній секрет оригінатора полягає у створенні такої мікроскопічної архітектури таблетки, яка утримує молекулу в єдино правильній та стабільній таутомерній формі протягом усього терміну придатності.

А щодо допоміжних речовин?

– Так, допоміжні речовини – це важлива деталь успіху ЛЗ (або навпаки).

Наприклад, еторикоксиб лише на чверть складається з активної речовини, 75% — допоміжні, що можуть бути зовсім різними. При цьому саме високоякісні допоміжні речовини забезпечують належну стабільність таутомерів еторикоксибу. Якщо виробник генерика використовує дешевші компоненти або порушує температурний режим кристалізації, молекули починають «дрейфувати» між таутомерами. Пацієнт у результаті отримує препарат, де частина діючої речовини вже деградувала або змінила свою геометрію, що знижує швидкість та ефективність її дії. Допоміжні речовини впливають, наприклад на тривалість зберігання таблетки, її міцність, органолептичні властивості, можливість легко розчинятися в шлунку та легко вивільняти діючу речовину.

Тому одну таблетку ми ковтаємо без проблем, іншу ж проковтнути вкрай важко, одні можуть роками зберігатися у домашній аптечці, інші ж мають дуже короткий термін придатності, можуть розтріскуватися і кришитися під час зберігання.

У складі оригінального еторикоксибу є дві особливі речовини (триацетин та Карнаубський віск), яких не містить жоден з генериків. Саме вони забезпечують збереження активної речовини в умовах вологості, поліпшують органолептичні якості таблетки. Якісний склад та співвідношення допоміжних речовин в оригінальному ЛЗ забезпечує контрольоване вивільнення та повне всмоктування еторикоксибу для стабільного знеболювального ефекту.

Тож допоміжні речовини та патентована технологія виробництва — це не забаганка, а єдиний спосіб зберегти стабільність терапевтичного ефекту ЛЗ.

Де лікар може побачити такі дані, чи є у нас довідники на кшталт Orange Book?

– Для того, щоб порівняти оригінальний препарат і генерик, існують дослідження біоеквівалентності. Вони є обов’язковими в Україні пр реєстрації генеричного препарату. Чудово, що є такі дослідження, але яким чином звичайний лікар може дізнатися деталі – питання із зірочкою. 

Український аналог «Помаранчевої книги» (Orange Book у США) – «Rx index – Довідник еквівалентності лікарських засобів» (за редакцією професорів І. А. Зупанця та В. П. Черниха) у друкованому вигляді вийшов у 2020р. У цифровому форматі він також наявний, але, на жаль, значна кількість ЛЗ в цьому довіднику має позначку N/A – індекс еквівалентності не вказаний виробником. 

На прикладі еторикоксибу видно, що клінічне значення мають не лише властивості активної молекули, а й склад допоміжних компонентів, особливості технології виробництва лікарського препарату та наявність доказової бази, що узагальнює накопичений досвід застосування. Саме тому раціональна фармакотерапія потребує індивідуалізованого підходу та уважного ставлення до деталей, які можуть впливати на ефективність й передбачуваність результатів лікування. У кінцевому підсумку вибір оптимального НПЗЗ має базуватися на клінічній доцільності та інтересах конкретного пацієнта.