Теорія епітеліального бар’єру: пошкоджений епітелій як першопричина запальних хвороб

Теорія епітеліального бар’єру дає пояснення стрімким темпам зростання поширеності хронічних неінфекційних захворювань протягом останніх шести десятиліть, а також радикально змінює підхід до терапії: замість виключно імуносупресії акцент робиться на відновленні бар’єрної функції та усуненні тригерів і пошкоджуючих чинників, таких як детергенти, частинки дизеля, сигаретний дим, консерванти, алергени з протеазною активністю, віруси, озон тощо.

Саботована бар’єрна функція

Епітеліальний бар’єр – перший рубіж захисту від зовнішнього середовища, і його дисфункція тісно пов’язана із запальними захворюваннями.

Згідно з теорією епітеліального бар’єру, епітелій шкіри, дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту та поверхні очей є не лише фізичним бар’єром, а й активним імунним органом. Під впливом ендогенних (гени) та екзогенних факторів (навколишнього середовища), таких як миючі засоби, мікропластик, аддитиви в продуктах харчування, забруднювачі повітря, ультраоброблені продукти тощо, в епітелії пошкоджуються щільні міжклітинні контакти. Це призводить до «розгерметизації» — підвищення проникності — бар’єру, через що в простір підепітеліального шару «просочуються» алергени, бактеріальні токсини (зокрема ліпополісахариди) та цілі патогени, а також хімічні подразники.

У відповідь активуються опосередковані лімфоцитами Th2, Th17 і Th1 імунні реакції, після чого запускається системне хронічне низькорівневе запалення, яке згодом проявляється у вигляді кластеру так званих захворювань епітеліального бар’єру (ЗЕБ).

Згідно з теорією епітеліального бар’єру, до ЗЕБ можна віднести:

• атопічний дерматит,
• псоріаз,
• розацеа,
• себорейний дерматит,
• вогнищеву \ гніздову алопецію,
• хронічну спонтанну кропив’янку,
• целіакію,
• хворобу Крона,
• виразковий коліт,
• синдром подразненого кишківника,
• еозинофільний езофагіт,
• алергічний риніт,
• хронічний риносинусит,
• астму,
• синдром сухого ока,
• алергічний кон’юнктивіт

та інші аутоімунні та алергічні захворювання.

Ключові положення теорії епітеліального бар’єру

1. Первинним тригером патології є не імунна система, а порушення бар’єрної функції епітелію.
2. Універсальний маркер – пошкодження щільних міжклітинних контактів (зокрема зниження експресії клаудину-1, оклюдину, ZO-1).
3. Епітеліальні клітини при пошкодженні вивільняють так звані «аларміни» (TSLP, IL-25, IL-33), які запускають каскад запальних реакцій.
4. Один і той самий тригер може спровокувати коморбідність у різних органах (наприклад, атопічний дерматит + астма + харчова алергія).
5. Відновлення бар’єру (емолієнти, пробіотики, елімінація тригерів) може зупинити прогресування захворювання.

Екзогенні фактори ризику дисфункції епітеліального бар’єру: патогенні драйвери

Синергічний та адитивний ефект чинників, які пошкоджують епітеліальний бар’єр, ще досліджується. Однак роль у розвитку захворювань епітеліального бар’єру речовин, описаних нижче, підтверджена багатьма випробуваннями і загалом добре вивчена.

Екологічні – вплив довкілля. Детергенти та поверхнево-активні речовини в їхньому складі — лаурилсульфат натрію та бензенсульфонат натрію, які увійшли в наше життя ще у 1960-х у фактично тій же формулі, що й сьогодні, — вважаються одними з основних руйнівників епітеліального бар’єру. Дослідження показали, що цілісність епітеліального бар’єру може пошкоджуватися після контакту не тільки з детергентами, а й харчовими добавками, твердими частинками, тютюновим димом, частинками дизельного вихлопу, мікропластиком, озоном та зубною пастою тощо.

Знову ж таки, протягом останніх 20 років суттєво зросло споживання оброблених продуктів, консервантів і емульгаторів – навіть низькі концентрації таких речовин призводять до пошкодження поверхні слизової оболонки та підвищують її проникність.

Алергени. Протеази, що вивільняються кількома сезонними алергенами, націлені на мембранні адгезивні білки, такі як E-кадгерин, пошкоджують епітеліальний бар’єр, полегшують абсорбцію алергенів і сенсибілізацію та ініціюють запальні відповіді. Підвищений рівень атмосферного CO₂ посилює фотосинтез, що призводить до подовження періодів запилення. Як наслідок, алергіки піддаються впливу вищих концентрацій пилку протягом довшого періоду часу. Підвищені концентрації CO₂ також збільшують алергенність пилку амброзії та можуть викликати ще потужніші запальні відповіді.

Дисбаланс мікрофлори. Цілісність і функції епітелію та імунний гомеостаз пов’язані з мікробіотою: корисні бактерії запобігають колонізації патогенними мікроорганізмами та покращують функції епітеліального бар’єру. Наприклад, Staphylococcus epidermidis підтримує шкірний бар’єр, збільшуючи продукцію церамідів – ключових бар’єрних компонентів — у роговому шарі.

Локальне запалення та прогресивне пошкодження епітеліального бар’єру спричиняються транслокацією мікроорганізмів у субепітеліальні тканини. Найпоширеніша бактерія, що колонізує пошкоджені тканини дихальної системи та шкіри – Staphylococcus aureus. У тканинах з дефектним бар’єром ініціюються імунні відповіді як проти коменсальних мікроорганізмів, так і проти факультативних патогенів.

На сьогодні з епідеміологічних і клінічних досліджень зібрано значну кількість доказів, які свідчать, що порушення епітеліального бар’єру асоційоване з широким спектром хронічних запальних захворювань. Речовини, поширені в довкіллі, здатні пошкоджувати епітелій, ініціюючи або загострюючи патологічні процеси, що включають мікробний дисбіоз, імунну дизрегуляцію та хронічне запалення. Це заохочує ретельніше вивчення хімікати, що використовуються в повсякденному житті та може стимулювати розробку безпечніших альтернатив і стратегій, зосереджених на збереженні або відновленні функції епітеліального бар’єру шляхом модифікації способу життя, харчування та, можливо, втручаннями, спрямованими на мікробіом.