Потенціал нових антибіотиків у боротьбі з гонореєю: в розробці – пероральні препарати

Стійкість гонококу до поширених антимікробних засобів, передусім пеніцилінів, обумовлена наявністю гена пеніцилінази, кодуючого фермент, який руйнує β-лактамне кільце антибіотика. Зате цефалоспориназа – фермент, характерний для деяких інших патогенів – у Neisseria gonorrhoeae не виявлявся. Тому, згідно CDC, останнім рекомендованим варіантом лікування неускладненої гонореї залишається цефтриаксон.

Однак зараз з’являються повідомлення про резистентність гонококу й до поширеного цефалоспорину: у 2023 році про підвищений рівень стійкості Neisseria gonorrhoeae до цефтріаксону повідомили дев’ять країн – він коливався в діапазоні від 5% до 40%. Це спонукало CDC оголосити резистентний гонокок нагальною загрозою в системі охорони здоров’я, а ВООЗ – охрестити його високопріоритетним патогеном, для боротьби з яким організація закликала активно розробляти новітні протимікробні засоби.

Як відомо, створення нових антибіотиків – марудна й дуже часто невдячна справа, тому фармкомпанії нечасто беруться за такі проекти. Проте минулий рік приніс нам певну надію – у вигляді даних пізностадійних клінічних досліджень з оцінки потенційних засобів, які можна буде застосовувати для лікування гонореї (включно з лікарсько-стійкими штамами).

Золіфлодацин – потенційний варіант монотерапії гонореї

Золіфлодацин – перший у новому класі антибіотиків, відомих як спіропіримідинтріони, що інгібують бактеріальний синтез шляхом націлювання на топоізомеразу ІІ типу (GyrB). Золіфлодацин зупиняє мікробний синтез, розщеплюючи ковалентний гіразний комплекс і блокуючи утворення кільцевої ДНК. Важливо, що застосування цього антибіотику не призводить до перехресної резистентності до фторхінолонів, таргетованих на GyrA.

При тестуванні in vitro проти 250 еталонних штамів клінічних гонококових ізолятів — включно з тими, які мали множинну резистентність — золіфлодацин продемонстрував нижчі мінімальні інгібуючі концентрації (МІК), ніж більшість сучасних протимікробних засобів. При цьому рівень спонтанних мутацій – предикторів резистентності до золіфлодацину – був також низьким.

Такі ж обнадійливі результати цей пероральний антибіотик показав у дослідженні 2 фази, що включало 179 учасників з урогенітальною гонореєю, забезпечивши мікробіологічне одужання урогенітальних ділянок у 96% учасників. При цьому золіфлодацин добре переносився; найчастішими його побічними явищами були шлунково-кишкові.

На цей час також були оприлюднені результати рандомізованого контрольованого дослідження 3 фази, в якому золіфлодацин у вигляді гранул для пероральної суспензії порівнювали зі схемою в\м цефтриаксон + пероральний азитроміцин при неускладненій гонореї. Серед 930 учасників мікробіологічне одужання урогенітальних ділянок відзначалося у 90,9% учасників з групи монотерапії золіфлодацином – порівняно з 96,2% у групі цефтриаксону/азитроміцину. Щодо безпеки, найпоширенішим побічним ефектом золіфлодацину був головний біль. Загалом, рівень побічних ефектів нового препарату, більшість з яких були легкими чи помірними, був подібним до цефтріаксону/азитроміцину. Після дослідження бактеріальної стійкості до золіфлодацину виявлено не було.

На цей час золіфлодацин пройшов клінічні випробування як засіб для лікування гонореї, проте це не єдине потенційне показання новітнього спіропіримідинтріону: він виявляє активність проти грампозитивних, вибагливих грамнегативних і атипових мікроорганізмів.

Гепотидацин – новий триазааценафтилен без перехресної резистентності

Гепотидацин — новий представник класу триазааценафтиленів з унікальним механізмом дії: цей кандидат, розроблений для перорального застосування, звʼязується з унікальними ділянками ДНК-гірази та топоізомерази, тим самим пригнічуючи реплікацію бактеріальної ДНК, що в підсумку має ускладнювати розвиток мікробної резистентності.

Окрім доклінічних і ранньостадійних клінічних досліджень гепотидацин підтвердив свою ефективність у двох опорних випробуваннях за участю трьох тисяч пацієнтів у сукупності. Два дослідження 3 фази, EAGLE-2 та EAGLE-3, були достроково зупинені після того, як проміжний аналіз даних показав очевидну ефективність та безпеку нового триазааценафтилену. Так, було показано, що пʼятиденний курс гепотидацину був настільки ефективним, як і стандартна терапія нітрофурантоїном.

До цього новий триазааценафтилен успішно завершив випробування EAGLE-1, на відсоток перевершивши комбінований режим цефтріаксону/азитроміцин (92,6% мікробіологічного одужання для проти 91,2%).

На додаток до активності проти Neisseria gonorrhoeae, гепотидацин виявляє активність проти широкого спектра грампозитивних і грамнегативних патогенів. Наразі він розглядається регуляторами для реєстрації при неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів (ІСШ). У випадку схвалення він може стати першим пероральним антибіотиком нового класу, що використовується для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, затвердженим більш ніж за 20 років.