Категорія: Бізнес

Біоеквівалентність за правилами ЄС: що Директива 2001/83/EC означатиме для українських виробників ліків

Дата публікації: 23 червня 11:00

Перехід України до фармацевтичних правил ЄС не означатиме автоматичної заборони українських генериків. Але він істотно підвищить вимоги до доказової бази. Для виробників головним викликом стане не лише проведення дослідження біоеквівалентності, а здатність довести його прийнятність у європейській регуляторній системі: з правильним референтним препаратом, валідованою аналітикою, належною клінічною практикою, репрезентативною виробничою серією та повним досьє.

Для визнання біоеквівалентності генерика потрібно довести, що організм отримує діючу речовину з генерика у порівнюваній кількості та з порівнюваною швидкістю. У ЄС правову рамку для цього задає Директива 2001/83/EC, а технічні правила деталізують настанови EMA та ICH. Для українських виробників приєднання до європейського регуляторного простору вимагатиме серйозного аудиту старих досьє, референтних препаратів, досліджень біоеквівалентності, GCP-документації та виробничих серій.

Одна з небезпек — недооцінити масштаб роботи. Старі генерики, складні форми, неправильно підібрані референти, слабка біоаналітика або зміни виробництва після BE можуть перетворитися на дорогі регуляторні проблеми. Але для компаній, які почнуть аудит портфеля вже зараз, гармонізація може стати не лише викликом, а й інструментом посилення довіри, експорту та конкурентної позиції.

Головні факти

Directive 2001/83/EC — базовий кодекс ЄС щодо лікарських засобів для людини. Біоеквівалентність у ньому є ключовою умовою для скороченої реєстрації генериків.
Директива визначає генерик як препарат з таким самим якісним і кількісним складом діючих речовин та такою самою лікарською формою, як у референтного препарату, з доведеною біоеквівалентністю.
Практичні вимоги до дизайну досліджень містяться в настановах EMA та ICH: дослідження дизайну, AUC, Cmax, 90% довірчий інтервал, стандартні межі 80,00-125,00%, вимоги до біоаналітики, GCP та звітування.
Найбільші ризики для українського портфеля можуть виникнути не у нових продуктів, а у старих генериків, зареєстрованих за історичними підходами або з неповною сучасною доказовою базою.
Складними будуть препарати з вузьким терапевтичним індексом, модифікованим вивільненням, інгаляційні, місцевої дії, комбіновані препарати та продукти, де референтний препарат був обраний не за логікою ЄС.

Про назву директиви

У професійній розмові її іноді скорочено називають «83-тя директива» або «Директива №83», але юридично коректна назва акта — Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Це базовий кодекс ЄС щодо лікарських засобів для людини: маркетингові дозволи, структура досьє, вимоги до якості, безпеки та ефективності, генерики, фармаконагляд, маркування, виробництво, імпорт, реклама та дистрибуція.

Біоеквівалентність важлива в цій системі тому, що саме вона дозволяє генерику не повторювати всю доклінічну і клінічну програму референтного препарату. Але сама Директива не є лабораторним протоколом. Вона встановлює правову рамку, а науково-технічні деталі містяться у настановах EMA/CHMP та гармонізованих документах ICH, зокрема ICH M13A для твердих пероральних форм негайного вивільнення і ICH M9 для BCS-біовейверів.

Станом на червень 2026 року в ЄС триває велика реформа фармацевтичного законодавства: Єврокомісія у 2023 році запропонувала нову директиву і регламент, які мають замінити частину чинної загальної фармацевтичної рамки. Втім для українського виробника практичний висновок не змінюється: європейська логіка доказовості генерика базується на правильному референтному препараті, прийнятному дизайні дослідження, належній клінічній практиці, валідованій біоаналітиці та повному досьє.

Що регулює Директива 2001/83/EC і чому це важливо для генериків

Блок регулювання	Що вимагає ЄС	Значення для генериків	Наслідок для українських виробників
Маркетинговий дозвіл	Лікарський засіб не може бути виведений на ринок держави-члена без дозволу компетентного органу або централізованого дозволу ЄС.	Генерик також потребує дозволу, але може подаватися за скороченим досьє, якщо виконує умови Article 10.	Потрібна стратегія переходу від українського реєстраційного підходу до досьє, прийнятного для європейської оцінки.
Повне досьє	Заявка містить якість, виробничий метод, контрольні методи, доклінічні та клінічні дані, SmPC, маркування, фармаконагляд.	Для генерика частина власних доклінічних і клінічних даних може не подаватися, якщо доведена генеричність і біоеквівалентність.	Старі досьє доведеться перевіряти на CTD/eCTD, актуальність модулів, послідовність змін і відповідність серії BE комерційному продукту.
Референтний препарат	Reference medicinal product — препарат, дозволений за повним досьє.	Саме з ним генерик порівнюють для доведення біоеквівалентності.	Ризик, якщо історичне українське дослідження проводилось не з референтом, прийнятним за логікою ЄС.
Визначення генерика	Той самий якісний і кількісний склад діючих речовин, та сама лікарська форма, доведена біоеквівалентність.	Якщо ці умови не виконуються, заявка може перейти в гібридну або потребувати додаткових даних.	Особливо важливо для солей, ізомерів, різних форм випуску, комбінацій і препаратів з локальною дією.
Біологічні препарати	Подібний біологічний препарат не оцінюється як звичайний генерик через відмінності сировини і виробництва.	Для біосимілярів потрібна окрема порівняльна програма якості, доклініки і клініки.	Не можна переносити правила хімічної біоеквівалентності на біологічні препарати.

Примітка: Побудовано за Directive 2001/83/EC, зокрема Article 6, Article 8 і Article 10.

2. Як Директива визначає генерик

Для виробників найважливішим є Article 10. Він дозволяє заявнику не подавати результати власних доклінічних тестів і клінічних випробувань, якщо заявник доведе, що препарат є генериком референтного лікарського засобу, який був дозволений у ЄС достатній час. У цій конструкції біоеквівалентність є мостом між повною доказовою базою оригінального препарату і скороченою заявкою генерика.

Директива визначає reference medicinal product як лікарський засіб, дозволений за повним досьє, а generic medicinal product — як препарат, що має той самий якісний і кількісний склад діючих речовин і ту саму лікарську форму, що й референтний препарат, а його біоеквівалентність доведена відповідними дослідженнями біодоступності. Це означає, що генеричність — не маркетингове твердження, а регуляторна категорія, яку треба обґрунтувати.

Окремо важливо, що Директива допускає: різні солі, ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні активної речовини вважаються тією самою активною речовиною, якщо вони істотно не відрізняються за безпекою або ефективністю. Але якщо така відмінність є або може бути регуляторно значущою, заявник повинен подати додаткові дані. Для українського виробника це означає: не кожна «дрібна» хімічна відмінність може бути автоматично прийнята як несуттєва.

Якщо препарат не вкладається в визначення генерика, якщо біоеквівалентність неможливо довести через стандартні дослідження біодоступності, або якщо є відмінності у діючій речовині, показаннях, дозуванні, лікарській формі чи шляху введення, Directive 2001/83/EC переводить таку заявку в іншу логіку: потрібні додаткові доклінічні або клінічні дані. У практиці це часто означає гібридні заявки, складні програми порівняння або терапевтичну еквівалентність.

3. Як в ЄС доводять біоеквівалентність

Класичний випадок — таблетка або капсула негайного вивільнення системної дії. Для таких препаратів ЄС тривалий час використовував EMA Guideline on the investigation of bioequivalence. З 25 січня 2025 року ICH M13A замінила застосовні частини EMA-настанови щодо дизайну і аналізу не реплікованих досліджень для твердих пероральних форм негайного вивільнення. Це важливо для України: європейська система рухається до ширшої міжнародної гармонізації, але не до спрощення вимог «на око».

Типове дослідження біоеквівалентності є рандомізованим, зазвичай перехресним: одна група добровольців отримує тестовий препарат, потім після washout-періоду — референтний, інша група — у зворотній послідовності. Найчастіше використовують здорових добровольців, якщо немає етичних або медичних причин проводити дослідження у пацієнтів. Після введення препарату багаторазово відбирають зразки крові та визначають концентрацію активної речовини у плазмі.

Основні фармакокінетичні параметри — AUC і Cmax. AUC показує загальний ступінь експозиції діючої речовини, Cmax — пікову концентрацію, Tmax — час до її досягнення. Для більшості препаратів прийнятним є 90% довірчий інтервал для співвідношення тест/референт у межах 80,00-125,00% для AUC і Cmax. Але ці межі не є універсальною відповіддю на всі випадки. Для препаратів з вузьким терапевтичним індексом підхід може бути суворішим, для високоваріабельних препаратів можливі спеціальні репліковані дизайни і масштабовані критерії, якщо це клінічно обґрунтовано.

Біоеквівалентність: ключові параметри

Параметр	Що означає	Чому важливий	Можливий ризик для виробника
AUC	Площа під кривою концентрація-час; відображає загальну експозицію діючої речовини.	Показує, скільки діючої речовини фактично потрапило у системний кровотік.	Недостатня або надмірна експозиція може призвести до невідповідності межам BE.
Cmax	Максимальна концентрація у плазмі.	Важлива для препаратів, де швидкість надходження впливає на ефективність або безпеку.	Висока варіабельність Cmax збільшує розмір вибірки або потребує реплікованого дизайну.
Tmax	Час до досягнення Cmax.	Допоміжний показник швидкості всмоктування.	Для деяких препаратів різниця у Tmax може мати клінічне значення, навіть якщо AUC і Cmax близькі.
90% довірчий інтервал	Статистичний інтервал для співвідношення тестового і референтного продукту.	Саме інтервал, а не лише середнє значення, має потрапити в межі прийнятності.	Поганий дизайн або велика варіабельність можуть «завалити» дослідження навіть при близьких середніх значеннях.
80,00-125,00%	Стандартний інтервал прийнятності для багатьох системних препаратів.	Регуляторна межа для більшості класичних генериків.	Не підходить автоматично для NTI, складних, місцевих, інгаляційних і модифікованих форм.
Біоаналітична валідація	Доказ, що лабораторний метод точно і відтворювано вимірює концентрації.	Без валідованої аналітики фармакокінетичні дані можуть бути неприйнятними.	Проблеми зі стабільністю зразків, калібруванням, повторним аналізом або data integrity ставлять під сумнів весь звіт.

Примітка: У різних категоріях препаратів регулятор може вимагати інші або додаткові критерії оцінки.

4. Коли in vivo дослідження може не знадобитися: біовейвер

Біовейвер — це не «полегшення для всіх». Це можливість не проводити in vivo дослідження біоеквівалентності, якщо еквівалентність можна обґрунтувати на основі біофармацевтичної класифікаційної системи (BCS), розчинності, проникності, швидкого розчинення in vitro та прийнятних допоміжних речовин. У ЄС відповідний підхід гармонізований через ICH M9.

BCS-біовейвер може бути застосовним для препаратів класу I і III, але лише за виконання низки умов. Висока розчинність і проникність самі по собі не гарантують звільнення від дослідження. Регулятор оцінюватиме діючу речовину, лікарську форму, профілі розчинення, допоміжні речовини, ризик впливу на транспорт або всмоктування, а також терапевтичний контекст. Для українських компаній це може бути економічно привабливим інструментом, але лише якщо за ним стоїть сильне фармацевтичне обґрунтування.

Україна вже рухається в цьому напрямі. ДЕЦ МОЗ України повідомляв, що у 2024 році набула чинності Настанова СТ-Н МОЗУ 42-7.5:2023 щодо доказу біоеквівалентності за процедурою біовейвер на підставі БСК, підготовлена відповідно до ICH M9. Це означає, що частина європейської логіки вже інтегрується в українську практику, однак на етапі вступу до ЄС критичним стане не лише наявність настанови, а і те, як саме заявники нею користувалися.

5. Коли стандартної схеми буде недостатньо

Найбільші регуляторні труднощі виникають там, де концентрація діючої речовини в плазмі не повністю описує ефективність, безпеку або місце дії препарату. Саме ці категорії можуть стати проблемними для частини українського портфеля.

Найскладніші категорії препаратів

Категорія	Чому складна	Які додаткові докази можуть знадобитися	Ризик для українського портфеля
Вузький терапевтичний індекс	Невеликі зміни концентрації можуть змінити ефективність або безпеку.	Суворіша оцінка AUC/Cmax, точніший дизайн, можливо більша вибірка.	Високий для антикоагулянтів, протиепілептичних, імуносупресантів та інших критичних препаратів.
Високоваріабельні препарати	Внутрішньоіндивідуальна варіабельність ускладнює потрапляння в стандартні межі.	Реплікований дизайн, scaled-average bioequivalence, клінічне обґрунтування розширення Cmax.	Витрати і складність дослідження можуть істотно зрости.
Модифіковане вивільнення	Профіль вивільнення визначає ефективність і ризик dose dumping.	Дослідження натще і після їжі, багаторазові дози, профілі розчинення, оцінка стабільності вивільнення.	Високий для пролонгованих, кишковорозчинних, трансдермальних форм.
Місцеві дерматологічні препарати	Системна концентрація може не відображати дію в шкірі.	Якісна еквівалентність, in vitro release/permeation, tape stripping, іноді клінічні кінцеві точки.	Високий для кремів, мазей, гелів і складних основ.
Інгаляційні препарати	Терапевтичний ефект залежить від пристрою, аеродинамічних характеристик і доставки в легені.	Порівняння in vitro, фармакокінетика, фармакодинаміка або клінічні дослідження залежно від продукту.	Високий через поєднання лікарського засобу і пристрою.
Комбіновані препарати	Потрібно доводити еквівалентність кожної активної речовини.	Окремий аналіз AUC/Cmax для кожної речовини, обґрунтування взаємодій і пропорційності.	Середній або високий залежно від кількості компонентів і фармакокінетики.
Біологічні препарати	Виробничий процес формує властивості продукту; проста хімічна «тотожність» неможлива.	Порівняльна якість, доклінічні й клінічні дані за правилами біосимілярів.	Високий, якщо компанія помилково сприймає біосиміляр як звичайний генерик.

Примітка: Для цих груп слід орієнтуватися не лише на загальні правила BE, а й на product-specific guidance EMA та спеціальні настанови.

6. Наслідки для українських виробників

Вступ України до ЄС не означатиме, що всі українські препарати автоматично втратять реєстрацію, або що всі українські генерики мають проблеми з біоеквівалентністю. Україна вже має власні вимоги та настанови у сфері біодоступності і біоеквівалентності, і багато виробників проводять такі дослідження. Ризик залежить від конкретного продукту, віку досьє, використаного референтного препарату, якості CRO, біоаналітичної лабораторії, змін у виробництві та того, наскільки документація відповідає європейській структурі.

Однак гармонізація з acquis ЄС зробить регуляторну систему менш терпимою до історичних компромісів. Якщо старий препарат роками підтримувався на ринку на підставі порівняльної фармацевтичної інформації, літератури, неповного звіту або дослідження, проведеного за старими стандартами, компанії доведеться відповісти на пряме питання: чи є цей генерик доведеним за правилами, які прийме європейський регулятор?

У 2026 році ця тема вже стала предметом професійного діалогу між бізнесом і ДЕЦ МОЗ України. За підсумками зустрічі EBA з ДЕЦ окремий блок був присвячений демонстрації біоеквівалентності у контексті Закону України «Про лікарські засоби» № 2469-IX, приведенню реєстраційних матеріалів у відповідність із цим законом та законодавством ЄС, а також підходам до перегляду реєстраційних досьє. Це показує, що питання не є теоретичним — виробники вже мають готуватися до практичних змін.

Потенційні проблеми для українських виробників

Проблема	У чому суть	Для чого найбільш актуальна	Можливий наслідок	Як підготуватися
Старі генерики без сучасного BE	Досьє може не містити дослідження, прийнятного за сучасними правилами.	Препарати, зареєстровані давно або підтримувані за історичними підходами.	Потреба у новому дослідженні або ризик втрати економічної доцільності продукту.	Провести аудит досьє і пріоритезувати продукти за ризиком.
Неприйнятний референтний препарат	BE проводилася з препаратом, який не є референтом у логіці ЄС.	Виробники, що використовували локальний або доступний comparator без повного обґрунтування.	Регулятор може вимагати нове дослідження або bridging-обґрунтування.	Зіставити використаний референт із європейським reference medicinal product.
Доступ до RMP з ЄС	Потрібні серії референтного препарату з належного ринку та з документованим походженням.	Дорогі, дефіцитні або спеціалізовані препарати.	Затримки, зростання витрат, складність планування BE.	Планувати закупівлю і документування RMP заздалегідь.
CRO і GCP	Дослідження може бути науково логічним, але неприйнятним через GCP-недоліки.	Компанії, що користувалися дешевими або малодосвідченими CRO.	Під сумнівом може опинитися весь звіт.	Перевіряти аудит CRO, SOP, інформовану згоду, рандомізацію, архіви і data integrity.
Біоаналітична валідація	Метод вимірювання концентрацій може не відповідати очікуванням ЄС.	Препарати з низькими концентраціями, нестабільними зразками, складними матрицями.	Відмова прийняти дані навіть після проведеного клінічного етапу.	Аудитувати біоаналітичний звіт, стабільність зразків, QC, калібрування, повторний аналіз.
Виробнича серія не репрезентативна	BE проведена на серії, яка не відповідає майбутньому комерційному процесу або складу.	Продукти зі змінами формули, масштабу, майданчика чи процесу після BE.	Питання до relevance of BE; можлива потреба у новому дослідженні.	Зіставити BE batch, process validation, scale-up, variations і поточні специфікації.
Складні лікарські форми	Стандартна плазмова фармакокінетика не доводить локальну або контрольовану дію.	MR, topical, inhaled, transdermal, ophthalmic products.	Потрібна складніша програма еквівалентності.	Шукати product-specific EMA guidance і закладати бюджет на додаткові дослідження.
Економіка портфеля	Вартість оновлення доказової бази може перевищити прибуток від маломаржинального препарату.	Старі продукти з низьким обсягом продажів.	Можливе добровільне вилучення частини портфеля.	Ранжувати продукти за стратегічною цінністю, маржею і регуляторним ризиком.

Примітка: Ризики наведені як сценарії. Вони не означають, що всі продукти українських виробників мають такі проблеми.

7. Проблема референтного препарату: критичний ризик

У публічній дискусії біоеквівалентність часто зводять до питання «чи проводилося дослідження». Для ЄС цього недостатньо. Важливо, з чим саме порівнювали генерик. Reference medicinal product — це не будь-який препарат з тією самою діючою речовиною, а препарат, дозволений за повним досьє. Якщо історичне дослідження в Україні проводилося з локально доступним comparator, який не відповідає європейській логіці RMP, виробнику може знадобитися додаткове обґрунтування або нове дослідження.

Особливо складними можуть бути ситуації, коли оригінальний препарат уже зник з частини ринків, має різні форми або склади у різних країнах, існують паралельні бренди, або дослідження проводилося з препаратом, походження якого документально слабко підтверджене. Для європейського регулятора ланцюг походження reference product, серія, термін придатності, умови зберігання та відповідність саме потрібній силі/формі можуть мати практичне значення.

8. GCP, біоаналітика і data integrity: чому звіт може не пройти оцінку

Дослідження біоеквівалентності — це не лише клінічний центр і кілька фармакокінетичних графіків. Європейська оцінка дивиться на весь ланцюг: протокол, етичне схвалення, інформовану згоду, рандомізацію, дозування, контроль прийому, відбір і транспортування зразків, умови зберігання, аналітичну валідацію, статистичний аналіз, звіт, архівування первинних даних.

Уразливими місцями можуть бути: неякісний протокол, недостатньо обґрунтований washout, помилки у рандомізації, слабкий облік відхилень, нечітка ідентифікація зразків, невідповідність біоаналітичного методу очікуваному діапазону концентрацій, відсутність даних стабільності, незрозумілі повторні аналізи, неповні audit trail або слабка архівація. Якщо такі недоліки виявляють під час GCP-інспекції, під сумнів може бути поставлено не окрему таблицю, а весь доказ біоеквівалентності.

9. Модифіковане вивільнення, локальна дія та інгаляції: чому тут дорожче

У препаратах з модифікованим вивільненням регулятор оцінює не тільки загальну експозицію, а і форму профілю вивільнення, вплив їжі, ризик dose dumping, стабільність контрольованого вивільнення при різних умовах. EMA має окрему настанову щодо фармакокінетичної і клінічної оцінки модифікованих форм, яка охоплює пероральні, внутрішньом’язові, підшкірні та трансдермальні форми. Для виробника це означає більше досліджень і складнішу інтерпретацію.

Для місцевих дерматологічних препаратів плазмова концентрація часто не показує, що відбувається у місці дії. Тому EMA розробила підходи до оцінки якості та еквівалентності локально нанесених препаратів: in vitro release, in vitro permeation, стратифікація за складом основи, іноді tape stripping або клінічні дані. Для інгаляційних продуктів проблема ще складніша: терапевтична еквівалентність залежить не лише від речовини, а й від пристрою, аеродинамічного розподілу частинок і доставки в легені.

Це має прямий економічний наслідок. Для простих таблеток BE може бути відносно прогнозованим проєктом. Для складних форм — це вже регуляторна програма, де вартість, тривалість, ризик невдачі та потреба у спеціалізованих CRO значно вищі.

10. Чи «обнулить» це український ринок

Ні. Така оцінка була б перебільшенням. Україна вже має законодавче визначення біоеквівалентності, настанови з дослідження біоеквівалентності, біоаналітичної частини та BCS-біовейверів. Частина українських виробників уже працює за підходами, близькими до європейських, або має досвід експорту. Крім того, вступ до ЄС зазвичай передбачає переговори, імплементаційні акти, перехідні періоди та практичні механізми приведення ринку у відповідність.

Але буде помилкою чекати формального членства. Для частини продуктів проблема проявиться раніше: при оновленні досьє, зміні референтного препарату, переході на нові процедури, підготовці до експорту, подачі на європейські ринки або під час майбутнього перегляду реєстраційних матеріалів. Компанії, які почнуть аудит зараз, матимуть більше часу для бюджетування, вибору CRO, підготовки RMP, переговорів із партнерами і прийняття непопулярних портфельних рішень.

Європейські вимоги — це не лише витрати. Для виробників, які зможуть адаптуватися, вони створюють кілька довгострокових переваг. По-перше, якісно підтверджена біоеквівалентність підвищує довіру лікарів, фармацевтів і пацієнтів до генериків. По-друге, досьє, побудоване за європейською логікою, полегшує вихід на зовнішні ринки. По-третє, стандартизація підходів може розвинути українські CRO, біоаналітичні лабораторії і регуляторні команди. По-четверте, ринок поступово відходитиме від продуктів зі слабкою доказовою базою, що має підвищити якість конкуренції.

Для компаній із сильними виробничими майданчиками, хорошим GMP, якісними досьє і стратегічним портфелем гармонізація може стати не загрозою, а фільтром, який відокремить підготовлених гравців від тих, хто роками покладався на мінімально достатні реєстраційні підходи.

12. Що виробникам варто робити вже зараз

Чек-лист підготовки до правил ЄС

Дія	Навіщо потрібна	Хто має виконувати	Пріоритет
Аудит усього генеричного портфеля	Виявити продукти без сучасного BE або з неприйнятним референтом.	Regulatory affairs, R&D, QA, бізнес-напрям.	Високий
Класифікація продуктів за ризиком	Виділити NTI, MR, topical, inhaled, FDC, високоваріабельні препарати.	Регуляторна команда + медичний/клінічний підрозділ.	Високий
Перевірка референтного препарату	Зрозуміти, чи прийме ЄС використаний RMP/comparator.	Regulatory affairs, закупівлі, клінічний відділ.	Високий
Аудит BE-звітів	Оцінити дизайн, статистику, GCP, біоаналітику, відхилення та первинні дані.	QA, клінічний відділ, зовнішній аудитор.	Високий
Зв’язок BE batch із комерційним виробництвом	Довести репрезентативність серії та контроль змін після дослідження.	QA, виробництво, R&D, технологи.	Високий
Пошук product-specific guidance EMA	Виявити спеціальні вимоги для конкретних речовин і форм.	Regulatory intelligence.	Середній/високий
Планування нових досліджень	Закласти бюджет, CRO, RMP, строки, ризики невдачі.	Керівництво, фінанси, R&D, RA.	Високий для ризикових продуктів
Оновлення CTD/eCTD	Підготувати досьє до європейської структури і майбутніх процедур.	Regulatory operations.	Середній/високий
Портфельні рішення	Визначити, що підтримувати, що переформулювати, а від чого відмовитися.	Керівництво компанії.	Високий
Навчання команд	Сформувати компетенції у BE, ICH M13A, ICH M9, GCP, data integrity.	HR, RA, QA, R&D.	Середній/високий