Становление фарминдустрии: от изобретения инсулина до прорывных технологий будущего

Успехи фармацевтической промышленности в межвоенные годы

Период между 1918 и 1939 годами ознаменовался двумя знаковыми прорывами, которые предопределили становление фармацевтической промышленности, какой мы ее знаем сегодня.

Первым был инсулин. Группе канадских ученых – Фредерику Бантингу и его ассистенту Чарльзу Бесту, которые работали в лаборатории Торонтского университета, предоставленной профессором Джоном Джеймсом Маклеодом, – в 1921 году удалось выделить из поджелудочных желез собак белок, который достоверно снижал уровень сахара в крови у собак с удаленной поджелудочной железой. Сперва его назвали «айлетин». Однако выделение и очистка «айлетина» оказались слишком трудоемкими процессами. Для разработки эффективного метода очистки инсулина Маклеод привлек блестящего канадского биохимика Джеймса Коллипа.

Первая инъекция инсулина была выполнена 11 января 1922 года. Пациентом был 14-летний Леонард Томпсон, страдающий диабетом. Попытка оказалась неудачной, поскольку вызвала сильную аллергическую реакцию.

Прежде чем добиться достаточной чистоты экстракта, Коллипу потребовалось проделать много работы и 12 дней: 23 января юноше ввели вторую дозу инсулина – инъекция не вызвала побочных реакций, а диабет перестал прогрессировать. Это была однозначная победа над болезнью, которая до того времени считалась смертельной.

Чтобы из экспериментального препарата произвести лекарство для миллионов больных диабетом, необходимо было найти способ промышленного производства большого количества очищенного инсулина. В этом Бантингу помогло знакомство с Илаем Лилли, основателем фармацевтической компании Eli Lilly and Company. В сотрудничестве с учеными лаборатория компании смогла в достаточной степени очистить экстракт и затем приступить к его массовому производству в промышленных масштабах и распространять как эффективное лекарство.

За революционное открытие Маклеод и Бантинг в 1923 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. Бантинг торжественно разделил свою часть с ассистентом – Бестом, а Маклеод – с Коллипом. Патент на инсулин приобрел Торонтский университет за 1 доллар. Промышленное коммерческое производство инсулинов под торговой маркой «Айлетин» (Iletin) компания Eli Lilly and Co. начала в 1923 году.

Вторым прорывом стал пенициллин. Обнаруженные антибактериальные свойства выделенного активного вещества не имели аналогов в медицине. После открытия пенициллина британским бактериологом Александром Флемингом в 1928 году его работу продолжили фармаколог Говард Флори и биохимик Эрнст Чейн, которые проводили дальнейшие эксперименты по очистке препарата. Массовое производство пенициллина стартовало в годы Второй мировой войны – при поддержке правительства и в сотрудничестве с несколькими фармакологическими компаниями, в том числе Merck, Pfizer и Squibb. Универсальное лекарство от бактериальных инфекций спасло жизни сотен тысяч солдат.

К середине XX века открытое Флемингом вещество широко вошло в производство фармацевтических препаратов, стал осуществляться его искусственный синтез, что помогло справляться с большинством древнейших неизлечимых заболеваний, таких как сифилис, гангрена и туберкулёз.

В 1945 году Флеминг, Флори и Чейн были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В 1999 году журнал «Тайм» назвал Флеминга одним из ста самых важных людей XX века за его открытие пенициллина и сообщил: «Это открытие изменит ход истории. Вещество, которое Флеминг назвал пенициллином, является очень активным противоинфекционным средством».

Огромные масштабы, комплексность задач и совместные усилия, приложенные к разработке и выпуску лекарственной формы пенициллина, ознаменовали новую эру в производстве лекарственных средств фармацевтической индустрией. Вторая мировая война стимулировала исследования и других эффективных лекарственных препаратов, начиная от новых анальгетиков и до средств от тифа, подталкивая фармкомпании и правительства к тесному сотрудничеству.

Фарминдустрия в послевоенный период

Популяризация и развитие программ социальной защиты в послевоенные годы привели к становлению государственных систем гражданского здравоохранения, к примеру, Национальная служба здравоохранения Великобритании (UK’s National Health Service, NHS) в Европе. Это создало гораздо более структурированную концепцию как для назначения лекарств, так и для их реимбурсации. В 1957 году NHS ввела, по сути, схему фиксирования цен на лекарства, чтобы обеспечить фармпроизводителям обоснованную прибыль и стимулировать их инвестировать в разработку новых лекарственных препаратов.

Фармацевтическая промышленность США процветала, поскольку стала частью самой большой и динамичной экономики мира. Этому росту также способствовало щедрое финансирование со стороны правительства: федеральное финансирование национальных институтов здравоохранения (National Institutes of Health) к 1956 году возросло почти до 100 миллионов долларов. Эти инвестиции способствовали научным исследованиям и инновационным разработкам новых эффективных лекарств в ближайшие десятилетия.

По мере того как отрасль приумножала свою капитализацию благодаря растущему портфелю продуктов, всё более очевидными становились потенциальные этические конфликты зарабатывания денег на продаже лекарств и медицинских товаров. Джордж Мерк, президент компании Merck & Co. с 1925 по 1950 гг. и глава правления до 1957 года, открыто озвучил этот этический аспект, формулируя корпоративные ценности компании в своей речи в 1950 году отметил: «Мы стараемся никогда не забывать, что медицина призвана служить людям. Не доходы. Прибыль следует за этим, и если мы будем помнить, что является первоочередным – она не исчезнет. Чем лучше мы это помним, тем больше имеем».

Тем не менее, гражданское здравоохранение и фармацевтическая индустрия все еще требовали более тщательного контроля и регулирования, и правительственные нормативы по лекарственным средствам усилились по обе стороны Атлантики.

Трагедия талидомида и мониторинг безопасности лекарственных средств

Препараты талидомида широко использовались во врачебной практике: их массово назначали как эффективное седативное и снотворное средство под различными названиями в различных странах – талидомид поступил в продажу в 46 странах Европы, Скандинавии, Азии, Африки и Южной Америки под 37 наименованиями. Преимуществом нового средства, оказывающего выраженный успокаивающий и снотворный эффект, немецкая компания-производитель Chemie Grünenthal называла безопасность его передозировки (случайной либо при попытке суицида). При лицензировании лекарства компания доказала седативный эффект препарата, продемонстрировав, что под его воздействием движения животных более замедлены. Никаких дополнительных исследований талидомида ни в одной стране и ни одной другой фармакологической компанией, которые производили препараты с его содержанием, не проводилось. Тем не менее, действующее вещество поступало на рынок в составе лекарственных препаратов с различным назначением: против астмы, мигрени, повышенного кровяного давления и, конечно, как седативное и снотворное средство.

В апреле 1958 года в Великобритании лекарственное средство на основе талидомида под названием Distaval выпустила Distillers Company. Получив через несколько месяцев от Grünenthal сообщение о том, что «талидомид – лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей», компания Distaval отразила это в рекламной кампании своего препарата. Distaval стали широко использовать для устранения неприятных симптомов беременности — бессонницы, тревожности, токсикоза первого триместра. Впрочем, исследования влияния препарата на плод не проводились ни немецкой компанией Grünenthal, ни английской Distiller.

Вскоре появились первые сообщения о якобы побочных эффектах талидомида, которые проявлялись периферическим невритом – заговорили о целесообразности продажи лекарства только по назначению врача. К тому времени талидомид уже успел занять лидирующие позиции по продажам, отставая в некоторых странах только от аспирина.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) так и не допустило талидомид на внутренний рынок. В 1960 году на рассмотрение FDA препарат под названием Kevadon представила компания Richardson-Merrell Company. Поскольку американские законы по лицензировнию лекарственных препаратов допускали клинические исследования нового лекарства до получения лицензии, компания успела распространить более двух с половиной миллионов таблеток двадцати тысячам пациентов посредством терапевтов — и от всех врачей получила положительные отзывы. Однако доктор философии, доктор медицины и фармаколог Фрэнсис Кэтлин Келси, которая отвечала в FDA за контроль лицензирования медикаментов, отказала Richardson-Merrell, аргументируя свое решение тем, что компания знала о риске развития невритов, но скрыла этот факт в рапорте. То, что Kevadon так и не поступил в открытую продажу на самый масштабный потребительский рынок в США, уберегло множество будущих матерей от рождения детей с врожденными патологиями и пороками развития.

Когда в семье сотрудника компании Chemie Grünenthal в 1956 году родилась девочка без ушей, никто даже не подозревал, что это следствие того, что заботливый будущий отец давал своей беременной жене еще не выпущенный официально талидомид, который взял на работе. Появление детей с врожденными физическими дефектами наблюдалось и ранее. Только через пять лет профессор Ленц в Германии и доктор Макбрайд в Австралии обнаружат связь между возросшим числом врожденных пороков у новорожденных и приемом их матерями препаратов талидомида на ранних стадиях беременности. К тому времени, когда была однозначно установлена тератогенность талидомида, он распространялся на рынке уже более шести лет.

С 1956 по 1962 годы в ряде стран мира родилось по разным подсчётам от 8000 до 12 000 «талидомидовых» детей. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к лицензируемым препаратам.

Скандал с талидомидом в 1961 году привел к усилению регуляторных норм и более тщательным испытаниям новых лекарственных средств для получения ими лицензии. Эти требования были утверждены в 1962 году новой поправкой к правилам FDA (the Kefauver Harris Amendment), требующей доказательств эффективности и точного раскрытия побочных эффектов для новых лекарств. Чуть позже в Хельсинкской декларации 1964 года были сформулированы более строгие этические принципы медицинского сообщества в отношении клинических исследований и экспериментов на людях, четко установив разницу между исследованиями с лечебной целью и исследованиями, не имеющими терапевтического компонента. Декларация также определила приемлемость лечения пациента альтернативными методами, эффективность которых пока не подтверждена: «Когда существующие методы оказываются неэффективными, врач, получив обоснованное согласие пациента, должен иметь право применять непроверенные или новые профилактические, диагностические и терапевтические меры, если, по его мнению, они дают надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или могут облегчить страдания. По мере возможности такие меры должны быть исследованы на предмет их безопасности и эффективности».

Бум лекарств в послевоенный «золотой век»

Развитие технологий позволило фармацевтическим компаниям внедрять более рациональные методы массового производства, а растущее понимание биологии и химии — представлять кандидатов на лекарства систематически, а не открывать их по счастливой случайности. Послевоенный «золотой век» для фармы был ознаменован общим повышением уровня жизни, технологическим оптимизмом и стремительным развитием науки в условиях холодной войны. Поскольку планка для входа в фармацевтическую индустрию была перемещена намного выше, в отрасли произошла значительная консолидация. А процессы интернационализации и глобализации, начавшиеся еще до войны, были продолжены с новой силой – только в 1951 году Pfizer открыла филиалы в девяти новых странах.

Перечень новых лекарств послевоенной эпохи говорит сам за себя. Появление в 1960 году на рынке противозачаточных таблеток оказало на общество почти такое же весомое воздействие, как и открытие пенициллина, позволив женщинам эффективно контролировать фертильность и впервые обеспечив сексуальное равенство.

Валиум (диазепам) был представлен на рынке компанией Roche в 1963 году, после чего последовал новый класс антидепрессантов селективных ингибиторов моноаминоксидазы (MAOI) и антипсихотический препарат галоперидол. Эти препараты открыли новую эру психиатрической терапии, добавив медикаментозное лечение таблетками к психоаналитическим методам, которые использовались ранее.

1970-е годы принесли плеяду противораковых лекарственных препаратов в результате правительственной кампании США, направленной на «войну с раком». Недавний отчет Cancer Report UK подтвердил, что показатели выживаемости удвоились по отношению к показателям начала 70-х годов – во многом благодаря массовым инновациям в сфере разработки лекарств онкологического спектра. Ингибиторы АПФ были представлены в 1975 году, значительно улучшив прогноз терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях. А в 1956 и 1969 годах были разработаны такие широко распространенные препараты, как парацетамол и ибупрофен.

К концу 1970-х годов фармацевтической индустрии пришлось пересмотреть модель разработки и производства новых лекарственных препаратов, установив новые бизнес-цели и приоритеты. В 1976 году в лаборатории компании Smith, Kline & French (сегодня – часть GlaxoSmithKline) под руководством Джеймса Блэка был синтезирован цитемитидин – лекарственный препарат, предназначенный для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта. Годом позже лекарство появилось в аптеках под брендовым именем Tagamet. Этот медикамент от язвы стал первым в истории фармы лекарством-блокбастером, обеспечив своим производителям прибыль в размере более 1 миллиарда долларов в год, а создателям – Нобелевскую премию. С тех пор лидеры фарма-индустрии соревновались за то, чтобы стать разработчиком следующего крупного блокбастера, и многие достигли в этом успеха.

Eli Lilly в 1987 году выпустила первый селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) Prozac®, в очередной раз совершив революцию в психиатрической практике. Первый статин — препарат, снижающий уровень холестерина и используемый для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний – был разработан Merck (MSD) и одобрен в 1987 году.

Будущее мирового фармрынка — за инновациями

Несмотря на множество важных достижений и прорывов, огромные расходы и риски, связанные с исследованиями и разработкой новых лекарственных препаратов, оказались для некоторых фармацевтических компаний неподъемными, и им пришлось буквально «подражать» более авторитетным конкурентам в попытке удержать свою долю рынка по принципу «я тоже». Например, популярный ингибитор протонного насоса Nexium (эзомепразол) от компании AstraZeneca, выпущенный в 2001 году, является просто очищенной изомерной версией более старого препарата, у которого, как оказалось, истекает срок патентной защиты. Патенты или их отсутствие стали новой актуальной проблемой для отрасли.

Принятая в 1984 году поправка Хетча-Ваксмана (Hatch-Waxman Act) к федеральному закону США о пищевых продуктах, лекарственных препаратах и косметических средствах регламентировала процедуру выдачи лицензий на генерические препараты с целью добиться определенного баланса: защитить интеллектуальную собственность компаний-производителей инновационных лекарственных средств и желанием представить на рынок одобренные, качественные и более доступные лекарства. И некоторые развивающиеся страны приняли политические решения об отказе от патентов на медицинские препараты. Внимание отрасли сфокусировалось на маркетинге для сохранения доли рынка, на лоббировании для защиты коммерческих интересов, а также на юридической поддержке для обеспечения соблюдения законных требований в отношении прав интеллектуальной собственности. Все это несколько подорвало доверие общественности к фармацевтической индустрии в целом. Однако можно допустить, что подобные подозрения спровоцированы более широкими антинаучными настроениями и пессимистическим взглядом на возможное негативное влияние технологий на нашу жизнь, которые проявляются в панике по отношению к генетически модифицированным культурам и страхе перед ядерной энергетикой.

Компании пытались преодолеть некоторые из этих проблем путем аутсорсинга различных составляющих своих бизнес-процессов и покупкой небольших компаний, которые, возможно, сохраняют большую дистанцию от инновационного предпринимательства, в котором лидируют гиганты фармы. Но новые технологии – это то, что действительно обещает перспективное и успешное будущее для отрасли в XXI-м веке. И компьютерные технологии, и биотехнологии позволили сделать огромный шаг вперед в разработке и производстве новых лекарств.

Автоматизация процесса обнаружения новых действующих веществ лекарственных препаратов при помощи высокопроизводительного скрининга и компьютеризация геномики позволили сделать прорыв в области гораздо быстрее, чем раньше уходило времени на исследования.

Начиная с синтеза инсулина в 1970-х годах, генетическая модификация сделала возможной воспроизведение протеинов человека бактериями. А современные биологические препараты, такие как моноклональные антитела, представленные на рубеже тысячелетий, обещают совершенно новую панораму гораздо более специфических лекарств, которые могут оказать на здоровье такое же огромное воздействие, как и все препараты прошлого столетия в целом.

О том, какие компании стояли у истоков фармацевтики и аптечного дела, а также первых знаковых прорывах в отрасли, мы рассказывали здесь.

Автор: Наталия Кириленко