Идеальное исполнение скучного Флэтли, или История успеха компании Illumine

Мэтью Херпер, Forbes
Инна Бурбан, Pharma.net.ua

У Рене Валинт родилась дочь Шелби в 2000 году, но она была слабой, как тряпичная кукла. Шелби училась ходить и говорить, но процесс ее развития проходил очень медленно. В 4 года она была прикована к инвалидному креслу и использовала автоматизированную систему для общения с людьми. Рене была в отчаянии. Она приняла решение забрать ее из Феникса и отвести в клинику Майо в Рочестере (штат Миннесота), чтобы провести исследования и обсудить эту проблему с лучшими врачами.

«Они все разводили руками и говорили: «Мы понятия не имеем, что с ней происходит», – вспоминает Рене. – В тот момент она вообще не могла двигаться. Я ее купала, кормила. Она даже не могла глотать. Мне приходилось сгущать жидкость, чтобы она могла глотать и не давиться. Это было похоже на кошмарный сон. Это был конец. Дальше идти было некуда».

Однако решение пришло тогда, когда его меньше всего ждали.

Врачи из Трансатлантического института исследований генома (Translational Genomics Research Institute) в Фениксе решили использовать технологию секвенирования ДНК, чтобы изучить гены Шелби. То, что они нашли, помогло им понять, что ее организм реагирует на препараты, которые воздействуют на дофаминовые рецепторы: именно эти лекарственные средства используют при лечении болезни Паркинсона. Три месяца спустя Шелби встала с кресла-коляски. На следующий день она пошла в школу. Теперь она любит танцевать.

Сегодня наблюдается бурный рост рынка приборов для секвенирования ДНК. Крупнейшие онкологические центры используют их, чтобы правильно назначить препараты пациентам, у которых других вариантов уже не осталось. Секвенаторы ДНК теперь позволяют диагностировать синдром Дауна и другие генные нарушения еще на стадии эмбриона – достаточно пробирки с кровью матери. Они приходят на смену устаревшим и дорогим способам анализа ДНК.

За последние 13 лет стоимость секвенирования сократилась просто невероятно – со $100 млн за геном человека до всего лишь $1000.

Еще один удивительный факт: бенефициаром революции в сфере расшифровки ДНК является всего лишь одна компания – Illumina из Сан-Диего.

И основная заслуга в этом принадлежит одному предпринимателю – ее генеральному директору 61-летнему Джею Флэтли. Именно под его руководством Illumina восемь лет назад заняла лидирующие позиции на рынке секвенаторов ДНК, и с тех пор ее доля составляет около 80%. При этом компанию постоянно осаждают конкуренты с широкими карманами.

С 2008 года годовые продажи и прибыль Illumina выросли синхронно на 147% и сегодня составляют $1,42 млрд и $125 млн соответственно. За этот же период акции компании выросли на 617%, а ее рыночная капитализация достигла $23 млрд.

«У нас есть свои методы расчета потенциала рынка, – говорит Флэтли. – Если мы не сбавим набранный темп и останемся лидерами в области секвенирования, то в ближайшие 5-10 лет мы сможем вывести компанию на уровень фантастической прибыльности».

По прогнозу Macquarie Securities, рынок дешифраторов ДНК может вырасти в десять раз, достигнув $23 млрд. Illumina сейчас активно расширяет штат и производство и планирует выйти на уровень продаж в $5-10 млрд в год.

«Компания с долей на рынке от 80% до 90%, которая так стремительно развивает технологии, что за ней не могут угнаться конкуренты, – большая редкость, – говорит Кэти Вуд, директор по инвестициям из ARK Investment Management. – Этот сектор сейчас на этапе формирования. Я знаю, что оценка этого рынка в $20 млрд звучит невероятно, но это правда».

История успеха Illumina – не про гениальную идею или про счастливую догадку, которая больше никому не пришла в голову. Скорее, это история о педантичной, близкой к идеалу реализации, которая стала возможна исключительно благодаря заданным Флэтли стандартам.

«Я не ученый, — говорит генеральный директор, получивший образование инженера-технолога в Стэнфорде. – Моя роль в Illumina заключается не в том, чтобы помочь совершить научный прорыв. Я забочусь о том, чтобы мы делали отличный продукт и максимально оперативно поставляли его на рынок».

Флэтли – приятный в общении, но скучный человек. Он сидит в офисной ячейке (потому что недолюбливает отдельные кабинеты) в голубой рубашке с расстегнутым воротником. Он не склонен произносить монологи об изменении мира.

Даже его собственный геном, когда он в первый раз проанализировал его последовательность, оказался заурядным.

Самой интересной деталью оказался ген мутации под названием «семейный холодовой аутовоспалительный синдром». В его случае это проявилось всего в одном симптоме: в детстве у Флэтли на холоде возникало раздражение кожи. Однако благодаря своей сосредоточенности на реализации он, вероятно, один из самых эффективных руководителей в медико-биологической отрасли. А может быть, и в любой отрасли.

Illumina была основана в 1998 году, когда еще не существовало ни самих секвенаторов, ни даже их прототипов. Основатели компании пригласили Флэтли на работу в 1999 году. Перед этим он успешно продал свой предыдущий проект – Molecular Dynamics – за $300 млн. В то время в Illumina даже еще и не думали зарабатывать на определении последовательностей ДНК. К слову, тогда разовая подобная процедура стоила $360 млн для одного человека. Компания планировала заниматься моментальными снимками генов.

К тому моменту на рынке уже был сильный игрок – компания Affymetrix, которая производила ДНК-микроматрицы – крошечные стеклянные пластинки со специфическими паттернами генов. Эта технология основывалась на том, что четырехбуквенный код ДНК – A, G, T, C – в двух противоположных нитях соединяется определенным образом: A с T, G с C. То есть если противоположная последовательность присутствует, скажем, в крови, то она присоединяется к генной матрице по примеру ленты-липучки. Но в Illumina придумали кое-что получше: поместить ДНК не на пластины, а на микроскопические шарики. Таким образом, они увеличили поверхность исследуемого материала, повысили соотношение сигнал/шум, благодаря чему планировали получать более точные результаты.

Флэтли сумел привлечь $100 млн, пока акции генных компаний были на взлете. Он сделал все возможное, чтобы спасти Illumina, когда их партнерская компания Applied Biosystems, тогда ключевой производитель ДНК-секвенаторов, пошла ко дну. Флэтли был внимателен к своим сотрудникам и лично подписывал поздравительные открытки с днем рождения каждому из них, пока в 2006 году штат Illumina не превысил 500 человек.

Кроме того, он был одержим идеей, что с ним должны работать только правильные люди. Однажды он даже уволил одного из основателей компании – директора по науке Энтони Чарника. Тот утверждал, что Флэтли решил расстаться с ним из-за его клинической депрессии. В 2002 году он подал иск против компании и по решению суда выиграл $7,2 млн (тогда это составило 20% от убытка компании за год).

Флэтли говорит, что это решение было самым тяжелым моментом в его карьере.

Однако вскоре, после пузыря, который возник вокруг генных компаний, инвесторы начали терять веру в этот рынок. В 2003 акции Illumina, которые до этого торговались по $22, рухнули до $1. Но именно в этот момент Illumina усовершенствовала свой аппарат, улучшив оптику и химические элементы. В итоге он стал точнее, чем слайдеры Affymetrix. В 2006 году объем продаж Illumina составил $184 млн при $355 млн у Affymetrix. А еще через год Illumina уже была крупнейшим производителем ДНК-микроматриц. Сейчас чипами от Illumina пользуются все – от фермеров (в целях размножения скота) до калифорнийской компании 23andMe, которая консультирует своих клиентов насчет их генетических предрасположенностей. Affymetrix же сейчас стремительно теряет прибыль при рыночной капитализации в $650 млн.

Впрочем Флэтли уже думает наперед и не собирается полагаться на одни микроматрицы. Они способны на моментальное фиксирование, которое определяет только один специфический вариант генов. А что будет, если стоимость расшифровки гена или даже генома человека снизится? Стартап 454 Life Sciences из Коннектикута недавно разработал ДНК-секвенатор, который может расшифровать геном человека не за $100 млн, а за $250 000.

Флэтли заявил совету директоров, что Illumina может по-прежнему почивать на лаврах и подсчитывать барыши, но рано или поздно любая технология становится устаревшей.

Флэтли предложил свое решение: совершить крупное приобретение. В начале 2007 года он потратил $600 млн в акциях (это втрое больше годового объема продаж Illumina) на покупку компании Solexa, разработавшей экспериментальный ДНК-секвенатор, который расщеплял и заново собирал молекулу по мелким элементам в большом масштабе, после чего производилась компьютерная дешифровка результатов. Эта сделка помогла совершить прорыв в отрасли. К 2008 году приборы Illumina с новыми технологиями могли секвенировать геном человека всего за $100 000.

Тем временем конкуренты, среди которых компания LifeTechnologies (с объемом продаж в $4 млрд) и PacificBiosciences (стартап, привлекший $570 млн инвестиций), пытаются отвоевать позиции у Illumina, но пока безуспешно. LifeTechnologies некоторое время назад довольно уверенно вышла на рынок со своей оригинальной технологией, но не смогла удержать динамику продаж.

В PacBio планировали использовать для секвенирования ДНК лазеры, но выяснилось, что у этой технологии слишком высокий процент ошибок, к тому же скорость обработки информации не позволяла конкурировать с наработками Illumina.

«Сегодня сложно найти что-то или кого-то, кто бы мог потеснить их на рынке, – говорит Дэниел МакАртур, генетик из Центральной клиники штата Массачусетс. – Практически все революционные прорывы в этой сфере были совершены с помощью технологий Illumina. Это поразительное достижение».

Успехи Illumina заставали конкурентов врасплох.

Флэтли вспоминает, как в 2010 году встречался с Джонатаном Ротбергом, основателем стартапа «454». Тот продемонстрировал ему ДНК-секвенатор на основе полупроводниковой технологии, который был меньше аналогов и стоил $50 000 – в десять раз меньше приборов Illumina. Флэтли прищурился и поинтересовался, кого Ротберг считает своими конкурентами.

«У нас нет конкурентов, – отрезал Ротберг. – Мир вскоре поймет, что лучше этой модели ничего нет».

Звучало амбициозно, но вот только Illumina объявила о собственной новинке по сопоставимой цене всего через несколько недель после того, как компания Ротберга начала работу. Команда Флэтли работала над своим аппаратом с 2008 года, и, хотя LifeTechnologies в итоге купили стартап Ротберга за $725 млн, они все равно не смогли поспеть за Illumina.

«Реализация важнее всего остального», – говорит Мустафа Ронаги, изобретатель ключевой технологии определения последовательности ДНК, который сейчас управляет технологиями в Illumina.

Швейцарский фармацевтический гигант Roche осознал, что Illumina недосягаема в тот момент, когда провалились его собственные попытки войти на этот рынок. В декабре 2011 года генеральный директор компании Франц Хумер встретился с Флэтли и объявил ему, что планирует купить Illumina. И лучше, если это будет дружественное поглощение, предупредил Хумер.

Однако Хумер еще не знал, с кем имеет дело.

Совет директоров Illumina во главе с Флэтли отверг предложенные Roche $5,7 млрд. Они решили, что их недооценивают. Roche перешел в наступление. Произошло это в первый день работы финансового директора Illumina Марка Стэпли.

«Я наблюдал, как человек, вырастивший компанию за десять лет с нуля, говорит: «Мы поступим так, как будет лучше для акционеров», – вспоминает он.

Финансисты говорили Флэтли, что это всего лишь вопрос времени, швейцарцев ничто не остановит: незадолго до этого Roche купила лидера биотехнологий Genentech и собиралась проводить экспансию дальше. Однако акционеры встали грудью за Флэтли. Джейсон Янг из Morgan Stanley (третий крупнейший акционер Illumina) заявил, что не продаст свои акции ни за какую цену. Компании-инвесторы тоже продемонстрировали солидарность с Illumina. В итоге Roche пришлось идти на попятную.

«Мы получили фантастическую поддержку, – говорит Флэтли. – Нам повезло: несмотря на то что руки у них длинные, карманы у Roche оказались недостаточно глубокими».

Сейчас Illumina стоит в четыре раза больше, чем предлагала Roche два года назад.

Roche отступила, а Флэтли пошел дальше – на новые рынки.

Ученые выяснили, что анализ ДНК-маркеров в крови беременной женщины позволяет обнаруживать различные отклонения, в том числе синдром Дауна. В январе 2013 года Illumina приобрела компанию Verinata Health, разработки которой были самыми передовыми в этой области. Уже сейчас доход от продаж перинатальных тестов – около $300 млн, а во всем мире, по мнению аналитиков, он может достичь $3 млрд.

Год спустя Illumina преодолела долгожданный рубеж: запустила X10 – систему, которая может секвенировать геном человека с высокой точностью всего за $1000. Сегодня компания продает эти секвенаторы исключительно партиями по 10 или больше штук на $1 млн в год. Фактически ученые больше не ограничены в своих возможностях и могут исследовать геномы любого количества пациентов.

«Инструменты теперь достаточно хороши для того, чтобы мы могли проанализировать гены 10, 20, 30 000 человек», – говорит Эрик Лэндер, директор Института Броуда (BroadInstituteofMIT&Harvard), который приобрел 14 аппаратов у Illumina.

Крейг Вентер из компании Human Longevity приобрел 20 аппаратов X10, чтобы разгадать тайну старения. Миллиардер Патрик Синсянь (№101 в глобальном списке миллиардеров , состояние – $12 млрд ) и его Providence Health System (американская сеть из 34 больниц) приобрели 10 аппаратов, чтобы проанализировать гены 22 000 онкологических пациентов, которые к ним обращаются ежегодно.

Технологиями и аппаратами Illumina пользуются компании, которые уже много лет специализируются на генетическом тестировании – Myriad Genetics и Genomic Health. Плюс много новичков, которые жаждут взорвать этот рынок. Так, компания Invitae, созданная основателем GenomicHealth Рэнди Скоттом, предлагает пациентам любой из 3000 генетических тестов за фиксированную цену в $1500. Компания Counsyl из Сан-Франциско использует технологию для определения генетической предрасположенности к раку и для анализов будущих родителей.

Огромные возможности открываются в сфере онкологических исследований, рынок которых может достигать $11 млрд.

Показательна история 60-летней Хезер Фолвайлер. Во время отпуска во Вьетнаме и Камбодже у нее начались головные боли, а потом и проблемы с двигательными функциями в левой половине тела. Когда она вернулась домой, у нее случился судорожный припадок. Приехавшие в 2 часа ночи врачи скорой с помощью компьютерной томографии обнаружили у нее в мозге образование. Опухоль удалили. Однако чуть позже у Фолвайлер нашли еще одну опухоль в кишечнике. Врачи решили, что опухоль слишком велика, чтобы ее можно было удалить, и отправили ее домой.

«Я практически опустила руки», – говорит она.

Однако один из врачей отправил образец опухоли на генетический анализ в Foundation Medicine – компанию, созданную при поддержке Билла Гейтса и Google Ventures, которая пользуется секвенаторами Illumina для определения мутаций в 236 генах, чтобы максимально эффективно подбирать препараты для лечения. По итогам исследования ей выписали препарат Xalkori от Pfizer, благодаря которому опухоль в кишечнике стала неразличимой и не менялась в размере больше года.

«Я чувствую себя так же, как два с половиной года назад», – говорит Фолвайлер.

Направление онкологических исследований для компании – одно из ключевых. Флэтли несколько месяцев убеждал Ричарда Клауснера, бывшего директора Национального института рака (США), занять должность главного медицинского специалиста в Illumina. Как-то за обедом Клаузнер имел неосторожность в порядке дружеского совета предложить схему развития Illumina на будущее. В результате Флэтли сказал ему: «Именно в этом направлении мы и хотим двигаться. Но я не смогу повести компанию туда. А вы сможете».

Следующим прорывом, говорит Клаузнер, станет секвенирование ДНК в раковых клетках или в крови без применения компьютерной томографии. Состояние онкологических пациентов можно будет отслеживать с помощью анализов крови, а в будущем – выявлять болезнь на ранних стадиях. А пока Клаузнер стремится привлечь к сотрудничеству страховые компании, чтобы доказать, что в отличие от большинства других медицинских технологий, улучшение качества диагностирования с помощью секвенирования ДНК приведет к сокращению расходов на здравоохранение, а не к их росту. Диагностика часто становится коммерческой услугой, но Клаузнер уверен, что с секвенированием этого не произойдет.

Другие конкуренты тем временем дышат в затылок. Британская Oxford Nanopore, бывший партнер Illumina, говорит, что работает над созданием секвенаторов размером с флешку. Roche не оставляет попыток и купил стартап Genia Technologies за $350 млн. Однако Флэтли уверен, что в сферу влияния Illumina, которая охватывает не только приборы, но также программное обеспечение для работы с данными генетических исследований, никто не сможет вторгнуться в ближайшее время.

С ним сложно не согласиться. Стоимость секвенирования ДНК человека сейчас составляет меньше одной тысячной от уровня 14-летней давности, когда Флэтли приступил к руководству Illumina.

Впрочем компания не собирается останавливаться на достигнутом. В Illumina рассчитывают снизить цену еще больше.

Директор по технологиям Ронаги вспоминает, что каждый раз, когда с новыми аппаратами Illumina стоимость секвенирования сокращалась в пять-десять раз, на рынке происходило потрясение. Он предсказывает появление секвенаторов ДНК по цене в $10 000 (модели среднего сегмента от Illumina стоят $250 000), что откроет новые рынки и новые возможности для лечения.

«У нас довольно ошеломляющие планы на ближайшие три-пять лет», – говорит Флэтли.