Нарушение локального синтеза белков — ключевой патогенетический фактор бокового амиотрофического склероза

Локальный синтез белков позволяет аксонам быстро реагировать на изменения, расти и восстанавливаться, что в свою очередь обеспечивает формирование новых связей в мозге, связанных с обучением и памятью. Многочисленные исследования связали нарушение локального производства белков с определёнными нейродегенеративными расстройствами, в том числе с боковым амиотрофическим склерозом (БАС).

БАС характеризуется прогрессирующей дегенерацией мотонейронов — нервных клеток, которые контролируют движения мышц.

Недавно специалисты из Левенского института мозга и Левенского католического университета (Бельгия) получили новые ценные данные о вкладе локального синтеза белков в развитие этого тяжёлого нейродегенеративного заболевания.

Локальный синтез белков в аксонах — революционное открытие

Долгое время считалось, что весь синтез белков происходит только в соме, а готовые белки затем транспортируются вдоль аксона. Однако это создавало своего рода логистическую проблему: аксоны мотонейронов могут быть чрезвычайно длинными, и транспортировка белков от сомы до конца аксона может занимать часы или даже дни.

Современные исследования доказали, что аксоны обладают собственным «локальным» аппаратом для синтеза белков. мРНК транспортируется из сомы в аксон, где локальные рибосомы синтезируют белки непосредственно на месте. Это позволяет аксонам быстро реагировать на сигналы, травмы и изменения в окружающей среде.

Белок FUS и его мутации: роль в патогенезе БАС

FUS (Fused in Sarcoma) — РНК-связывающий белок, выполняющий несколько критически важных функций. Прежде всего, он стабилизирует мРНК: FUS связывается с молекулами мРНК и защищает их от преждевременной деградации, обеспечивая их стабильность во время транспортировки. Также FUS отвечает за транспорт мРНК — участвует в перемещении мРНК из сомы в аксон, обеспечивая доставку «инструкций» для локального синтеза белков. Кроме того, FUS регулирует процесс трансляции: контролирует, когда и где мРНК будет «прочитана» рибосомами для синтеза белка.

Примерно 4 % случаев семейного (наследственного) БАС связаны с мутациями в гене FUS. Эти мутации приводят к тому, что белок FUS не может нормально выполнять свои функции, что запускает каскад нежелательных нейрометаболических трансформаций.

Бельгийские исследователи выяснили, что мутации FUS искажают специфические для разных компартментов клетки РНК-сигнатуры, включая компоненты трансляционного аппарата. Это означает, что мутантный FUS нарушает нормальное распределение мРНК между сомой и аксоном, а также блокирует локальный синтез белков в аксонах.

Ключевые моменты: роль eIF5a и гипузинирования

eIF5a (eukaryotic initiation factor 5a, эукариотический фактор инициации 5a) — белок, играющий критическую роль в процессе трансляции. Несмотря на название «фактор инициации», eIF5a на самом деле участвует в элонгации (удлинении полипептидной цепи) и терминации (завершении) трансляции.

eIF5a особенно важен для синтеза белков, которые содержат так называемые «полипролиновые» последовательности — участки с несколькими подряд аминокислотами пролина. Без активного eIF5a рибосома «застревает» на таких участках, и синтез белка прекращается.

Гипузинирование — уникальная посттрансляционная химическая модификация, присущая исключительно белку eIF5a: она абсолютно необходима для его активности. Это один из наиболее консервативных (неизменных в эволюции) биохимических процессов, что свидетельствует о его фундаментальном значении для жизни. Процесс гипузинирования проходит в два этапа:

1. Фермент дезоксигипузинсинтаза (DHPS) переносит аминобутильную группу от спермидина на специфический остаток лизина в eIF5a, образуя дезоксигипузин.  

2. Фермент дезоксигипузингидроксилаза (DOHH) гидроксилирует дезоксигипузин, превращая его в уникальную аминокислоту гипузин.

Функциональную активность сохраняет только гипузинованная форма eIF5a (eIF5a-Hyp), и только она может обеспечивать нормальную трансляцию белков.

Бельгийские учёные обнаружили, что в аксонах мотонейронов с мутациями FUS наблюдается сниженный уровень белка eIF5a, критически сниженный уровень активной гипузинованной формы eIF5a и нарушение локального синтеза белков. Это указывает на то, что дефицит гипузинирования eIF5a может выступать одним из ключевых патогенетических механизмов, через которые мутации FUS приводят к дегенерации мотонейронов.

Спермидин как потенциальное лекарственное средство

Спермидин — природный полиамин (органическое соединение с несколькими аминогруппами), присутствующий во всех живых клетках и содержащийся во многих продуктах питания: зародышах пшеницы, соевых бобах, грибах, орехах, зрелых сырах, бобовых и т. д. Спермидин выполняет множество функций: участвует в клеточном росте и пролиферации, выступает субстратом для гипузинирования eIF5a, индуцирует аутофагию (клеточное «самоочищение»), обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием и др.

Авторы работы проверили, может ли введение спермидина восстановить нарушенный локальный синтез белков в моделях БАС. Они провели эксперименты на двух модельных организмах: дрозофилах с мутациями FUS и TDP-43 (ещё один ген, связанный с БАС), а также in vitro на нейронах мышей с мутациями FUS.

Результаты оказались впечатляющими: лечение спермидином восстанавливало специфическую для аксонов гипузинирование eIF5a, в аксонах улучшался локальный синтез белков, уменьшались нейрональные дефекты, вызванные мутантным FUS. In vivo лечение спермидином дрозофил с мутациями FUS и TDP-43 снижало токсичность, связанную с БАС.

Ключевые выводы работы бельгийских учёных:

• - Локальный синтез белков в аксонах критически важен для функционирования мотонейронов.  
• - Мутации в FUS, связанные с БАС, нарушают этот локальный синтез через снижение уровня активной гипузинованной формы eIF5a.  
• - Спермидин может восстанавливать гипузинирование eIF5a и уменьшать токсичность при БАС.
• Это исследование открывает перспективы для разработки новых вариантов терапии БАС, которые будут специфически усиливать гипузинирование eIF5a в аксонах. Впрочем, пока оно проводилось только на моделях животных.