Новая молекула поможет пациентам, не отвечающим на традиционную терапию серповидно-клеточной анемии

Проблемы лечения серповидно-клеточной анемии

Серповидно-клеточная анемия – заболевание, провоцирующее прогрессирующее полиорганное поражение, приводит к инвалидности и является фактором причастной смерти.

Стандартом ухода за взрослыми с этим заболеванием является гидроксимочевина. Гидроксимочевина увеличивает синтез HbF — формы гемоглобина, которая присутствует главным образом у эмбрионов и снижает количество эритроцитов, принимающих серповидную форму. Таким образом, применение препарата снижает частоту серповидноклеточных кризов и острого грудного синдрома.

Однако существуют проблемы, связанные с лечением взрослых с серповидно-клеточной анемией, которые не реагируют на гидроксимочевину – пациенты реагируют на препарат по-разному. И даже при ответе на терапию они все еще могут иметь опасные для жизни осложнения.

Пациенты, которые не реагируют на лечение гидроксимочевиной, имеют более продолжительные и частые эпизоды острой боли, а пациенты с тяжелыми формами серповидно-клеточной анемии нуждаются в большем количестве визитов в отделение неотложной помощи или переливание крови. Переливание крови может привести к перегрузке железом с распространенным поражением органов (даже при лечении хелатными препаратами железа), особенно у лиц с сердечной недостаточностью.

Обнадеживающий терапевтический вариант

Ученые из Медицинской школы Бостонского университета и их коллеги Центра передового опыта серповидно-клеточной анемии Бостонского медицинского центра проверили, способно ли низкомолекулярное соединение SR-18292 увеличить синтез фетального гемоглобина (HbF) в стволовых клетках крови человека in vitro.

Даже умеренно повышенный уровень HbF у взрослых с серповидно-клеточной анемией уменьшает частоту и длительность эпизодов острой боли, уменьшают тяжесть заболевания и продлевают жизнь.

В одном из экспериментов исследователи выделили клетки из периферической крови здоровых взрослых и обработали их SR-18292. После 11 дней клетки показали значительное повышение уровня мРНК-активированного пролифератором рецептора гамма-коактиватора-1-альфа (PGC-1-альфа), как было дозозависимым.

Авторы работы отмечают, что PGC-1 альфа – белок, участвующий в регуляции генов фетального гаммаглобина плода. В отличие от нацеливания на многие другие репрессоры HbF, регуляция PGC-1 альфа не влияет на дифференцировку эритроцитов, что свидетельствует о том, что модулирование активности PGC-1 альфа было бы новым и более безопасным терапевтическим подходом в лечении серповидно-клеточной анемии.

Скрининг показал, что SR-18292 эффективно стимулировал экспрессию PGC-1 альфа и повышение экспрессии фетального гаммаглобина.

Разработчики дополнительно подтвердили индуктивные эффекты SR-18292 в первичных клетках предшественниках эритроцитов человека и изучили влияние SR-18292 in vivo на моделях животных. Введение SR-18292 индуцировало синтез HbF, большего количества HbF-положительных клеток и зрелых эритроцитов, а также снижало продукцию ретикулоцитов и серповидных клеток в крови мышей с серповидно-клеточной анемией.

Примечательно, что комбинация SR18292 с гидроксимочевиной также обеспечила увеличение числа эритроцитов из HbF в культуре. Этот усиленный эффект дает ученым надежду создать новый путь для модуляции уровней HbF с потенциальной терапевтической пользой для пациентов с недостаточным ответом на гидроксимочевину.