Новые стратегии борьбы с гепатитом В: понимание основ патогенеза приближает к полной элиминации вируса

В случае хронизации инфекция годами сохраняется в гепатоцитах, и без функционального лечения у многих пациентов с хроническим гепатитом В развиваются серьёзные осложнения — цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома.

Решение проблем существующих методов лечения и профилактики гепатита В

Вакцины против гепатита В эффективно защищают от заражения, но требуют ревакцинации и, очевидно, не помогают уже инфицированным людям. К сожалению, в последние годы создание новых лекарств от хронического гепатита В стало настолько дорогим и безнадёжным делом, что многие компании полностью прекратили работу в этом направлении.

Тем не менее некоторые учёные всё ещё сохраняют энтузиазм. И недавно, пытаясь подробнее изучить этапы инфицирования гепатоцитов вирусом гепатита В (HBV), американские исследователи обнаружили у HBV уязвимость, которая открывает путь к разработке новых методов лечения этой опасной инфекции.

Исследование началось с случайного открытия: оказалось, что для регулирования своей активности вирусы, включая HBV, используют эпигенетические механизмы и задействуют для этого белки, кодируемые человеческой ДНК.

Изучая механизмы эпигенетической регуляции патогенов, учёные выбрали в качестве «идеальной модельной системы» HBV и сосредоточились на гене в геноме вируса, который кодирует белок под названием X. Этот протеин способствует поддержанию продуктивной инфекции в клетках хозяина и экспрессии других вирусных генов.

Кроме того, ген, кодирующий белок X, считается вирусным онкогеном, поскольку протеин X разрушает белки в клетках организма хозяина, участвующие в репарации (восстановлении ДНК). Поэтому инфицированные клетки с большей вероятностью накапливают с годами ошибки ДНК, что в итоге приводит к развитию рака.

Сложная упаковка

Как и другие ядерные ДНК-вирусы, молекулы ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК) HBV объединяются в ядрах инфицированных клеток с нуклеосомами и собираются в структуры, подобные хроматину клеток хозяина (так называемые мини-хромосомы). Наблюдения показали, что, как и в хроматине клеток хозяина, положение нуклеосом и модификация гистонов в мини-хромосомах могут играть важную роль в регуляции транскрипции кзкДНК.

Чтобы лучше понять, как HBV реплицируется в клетках печени, учёные разработали новую платформу, которая позволила детально изучить процессы, происходящие в первые часы заражения. Для этого они создали модель мини-хромосомы HBV, в которой кзкДНК вируса сочеталась с человеческими гистонами.

Хотя считалось, что упаковка ДНК гена в нуклеосомы блокирует или замедляет способность клетки считывать этот ген для создания функциональных белков, таких как белок X, в сложных организмах, таких как человеческий, и в вирусах, которые заражают людей, регуляция генов вируса не всегда интерпретируется так просто.

Как определили авторы новой работы, для того чтобы производился белок X, ДНК вируса гепатита В как раз должна быть организована в ДНК-гистоновые комплексы, то есть нуклеосомы. (Нуклеосомы похожи на бусины на нитке: нитка — это вирусная ДНК, а бусины — это белки-гистоны, предоставляемые хозяином, вокруг которых обматывается ДНК. Нуклеосомы служат строительным материалом хроматина, материала, из которого состоят хромосомы.)

Как выяснилось, наличие нуклеосом в вирусном геноме было необходимым условием для транскрипции РНК, которая даёт начало синтезу функционального белка X.

Это открытие дало полное понимание регуляции гена X и запуска инфекции HBV — а также новую мишень для фармакотерапевтического вмешательства при гепатите В: нарушив формирование указанных хроматиновых структур, можно заблокировать способность вируса запускать и поддерживать инфекцию.

В поисках идеального кандидата

Определив цель, исследователи проверили активность пяти низкомолекулярных соединений, которые обладали способностью ингибировать образование хроматина. Из пяти кандидатов только один заблокировал продукцию белка X в клетках печени: это был экспериментальный антинеопластический препарат под названием CBL137 — кураксиновое соединение с подтверждённой противоопухолевой активностью.

До этого CBL137 уже тестировался в клинических испытаниях при нейро- и гематологических опухолях, где у него обнаружилась уникальная способность к дестабилизации хроматина.

В серии лабораторных экспериментов команда учёных успешно нарушила с его помощью способность вируса инфицировать клетки печени человека. Важно, что CBL137 сработал при очень низких концентрациях — в разы меньших, чем получали участники предыдущих испытаний.

Следующим шагом будет изучение безопасности и эффективности CBL137 на моделях животных, хотя такие испытания ограничены узким спектром биологических видов, которые способен инфицировать HBV.

Тем не менее авторы открытия настроены оптимистично. Более того, они даже надеются, что CBL137 может оказаться таким же полезным для борьбы с другими ДНК-вирусами, способными к хроматинизации, такими как герпесвирусы и папилломавирусы.