Молекулярные клеи — новая надежда на излечение от болезней

Молекулярные клеи — класс лекарств, который предлагает инновационный терапевтический подход, способный изменить ландшафт лечения многих заболеваний, особенно тех, где традиционные методы фармакотерапии до сих пор остаются неэффективными. Благодаря способности нацеливаться и «склейкой» разрушать белки, являющиеся первопричиной патологии, молекулярные клеи обещают открыть новые горизонты в медицине.

Эти маленькие юркие молекулы-деструкторы начали создавать не вчера, однако популярность они начали приобретать буквально в последние пару лет.

Молекулярные клеи: открытие с печальным бекграундом

Молекулярные клеи имеют способность изменять взаимодействие между белками, создавая новые связи, которые приводят к деградации выбранных протеинов (поэтому они относятся к более широкому классу деструкторов протеинов). Большинство существующих молекулярных клеев сосредоточены на одном из двух ферментов класса E3-убиквитинлигазы — цериблоне и белке фон Гиппеля-Ландау (VHL).

Своего рода стартовой площадкой для создания этих инновационных лекарств стало открытие цериблона. История началась с печально известного тератогенного препарата, открытого в 1950-х годах. Талидомид широко использовался, особенно в Европе, для седатации и лечения токсикозов у беременных женщин, пока не стали ясны его ужасные последствия. После этого тератогенный препарат был изъят с рынка, но затем его вновь зарегистрировали для лечения осложнений лепры (в 1998 году), а затем также для лечения миеломы (в 2006 году).

Тем не менее, механизм действия талидомида всё еще оставался загадкой. Только в 2010 году группа японских исследователей обнаружила, что его мишенью является белок цериблон. Последующие исследования показали, что препарат не ингибировал цериблон, а перепрограммировал лигазу, после чего действовал как склеиваюший деструктор. Это открытие запустило процесс разработки других молекулярных клеев.

Проникновение со взломом

Одно из преимуществ молекулярных клеев над другими вариантами деструкторов белков — их малый размер. Однако самое важное достоинство этих лекарств будущего — их потенциал проникать в участки, куда не в состоянии «дотянуться» ни один низкомолекулярный препарат.

Многие низкомолекулярные препараты работают, связываясь со специфическими белками-мишенями, ингибируя после этого их активность, в результате чего эти протеины теряют свою функцию. Однако более 90% белков-мишеней, т.е. тех, что лежат в патогенезе заболевания, не имеют так называемых связывающих карманов — участков, где лекарственный препарат мог бы «зацепиться» за целевой протеин.

А. Плоская поверхность целевого белка (POI, темно-зеленый) без лигандных карманов, которые трудно «зацепить» малым молекулам (слева), может быть связана с помощью вспомогательного белка или адаптера субстрата (AP, пудрово-розовый; справа).

B. Стабилизация (уже) существующих белково-белковых взаимодействий (PPIs) двух предварительно описанных белков (POI + AP).

C. При склеивании ферментов молекулярные клеи могут работать каталитически при субстехиометрических концентрациях, т.е. тогда, когда обычно количество реагента недостаточно для полноценного завершения реакции.

D. Молекулярные клеи зависят от присутствия адаптера (AP) и, таким образом, должны работать специфически, в соответствии с его профилем экспрессии.

E. Молекулярные клеи, по определению, имеют домены взаимодействия для двух разных белков. Партнерская и целевая взаимодействующие части (обозначены бледно-оранжевым и зеленым цветом соответственно) могут хитро переплетаться (слева) или четко разделяться, часто линкером (справа).

В отличие от низкомолекулярных препаратов, молекулярный клей усиливает взаимодействие между патогенным (т.е. целевым) белком и лигазой, которая помогает инициировать его разрушение — конечную цель всех деструкторов белков. Для фармразработчиков это дает невероятные возможности, поскольку терапевтический потенциал таких лекарств невероятно широк. Первичные показания молекулярных клеев, которые сегодня находятся на различных стадиях разработки, варьируются от злокачественных опухолей и нейродегенеративных заболеваний до аутоиммунных и кардиометаболических расстройств. Хотя молекулярные клеи не имеют ограничений по потенциальным показаниям: теоретически любое состояние, вызванное белковой дисфункцией, можно будет лечить с помощью «склеивающих» молекул.

За последние десять лет биохимики приложили немало усилий, чтобы привлечь внимание к своим наработкам, но в конечном итоге судьбоносный момент, похоже, настал: эти проекты начали закупать и лицензировать крупные фармацевтические компании.

Прогресс в области разработки молекулярных клеев

Игроки фармацевтической отрасли заинтересовались молекулярными клеями почти через 15 лет, когда был выявлен механизм действия этих деструкторов белков.

Первой, вероятно, стала Bristol-Myers Squibb, которая в 2019 году приобрела владельца прав на талидомид Celgene, который на тот момент работал над тремя «склеивающими» молекулами. В настоящее время эти кандидаты проходят проверку в нескольких клинических испытаниях III фазы как средства для лечения волчанки и различных опухолей.

Сегодня на молекулярные клеи делают ставку такие авторитеты отрасли, как Novartis, Biogen, Roche, Takeda и Novo Nordisk, инвестируя в эти проекты миллиарды в надежде вылечить рак, болезнь Альцгеймера, кардиометаболические расстройства и другие неизлечимые недуги.

В 2023 году «дочка» Roche Genentech решилась выделить значительные инвестиции в разработчика молекулярных клеев Orionis Biosciences. Того же года аналогичную сделку подписали Merck и Proxygen. Biogen, Novartis, Takeda и Novo Nordisk начали добавлять молекулярные клеи к своим портфелям разработок в 2024 году. Общая стоимость этих контрактов оценивается в более чем 6 миллиардов долларов США.