Новые подходы к лечению болезни Паркинсона: в фокусе α-синуклеин

Концепция нейродегенеративных расстройств как «заболеваний белков» (протеинопатий) закрепилась в контексте болезни Паркинсона примерно два десятилетия назад, хотя гипотеза агрегации альфа-синуклеина привлекла внимание ученых позже.

Сложная биология заболевания: как выбиралась мишень для лекарств от болезни Паркинсона

Согласно указанной гипотезе, этот белок, состоящий из 140 аминокислот, неправильно сворачивается и приводит к его аномальной агрегации. В процессе образуются различные виды агрегатов альфа-синуклеина, включая олигомеры, протофибриллы и фибриллы – все они токсичны для нейронов и приводят к их гибели. Эти промежуточные продукты запускают патологический каскад, ключевыми цепями которого являются:

• митохондриальная дисфункция;
• нейровоспаление;
• деформация нейронов;
• и ферроптоз (железозависимый тип программируемой гибели клеток).

Эти факторы нарушают синаптическую передачу, целостность мембран и функции органелл, как и гематоэнцефалического барьера, в конечном счете приводя к гибели дофаминергических нейронов.

Митохондрии, являющиеся основным источником реактивных форм кислорода в клетках, особенно уязвимы к действию конформаций α-синуклеина. Агрегация -синуклеина нарушает многочисленные внутриклеточные процессы, что приводит к серьезной дисфункции внутриклеточного транспорта. Альфа-синуклеиновые агрегаты распространяются как прионы, что, в конечном счете, приводит к повсеместному отложению этих патологических белков в головном мозге.

Хотя на сегодняшний день усилия по борьбе с болезнью Паркинсона путем «очистки» мозга от нейротоксического альфа-синуклеина выглядят не очень впечатляющими с точки зрения терапевтической эффективности, игроки фармотрасли не сдаются. Эту настойчивость можно отметить по количеству подобных проектов, над которыми работают как небольшие биотехнологические компании, так и фармгиганты.

Цинпанемаб (Biogen/Neurimmune)

К сожалению, всемирно известному специалисту в области неврологии Biogen не удалось продвинуться с цинпанемабом (BIIB054), лицензированным у швейцарской компании Neurimmune, дальше средней стадии развития.

BIIB054 – моноклональное антитело, как и многие другие в этом списке, таргетированное против альфа-синуклеина, не смогло продемонстрировать существенных улучшений по шкале MDS-UPDRS в исследовании II фазы, поэтому в 2021 году американская фармкомпания решила прекратить его дальнейшую разработку.

Похоже, Biogen полностью разочаровалась в альфа-синуклеиновом подходе: компания развивает еще три проекта от паркинсонизма, однако ни один из них не нацеливается на злосчастный белок.

Прасинезумаб (Roche/Prothena Biosciences)

Стараясь вылечить болезнь Паркинсона, ирландская Prothena Biosciences совместно с фармгигантом Roche испытывает прасинезумаб (RG7935) – гуманизированное моноклональное антитело, способное связываться с агрегатами α-синуклеина, а также с его мономерами и промежуточными олигомерами. Действие прасинезумаба проверили в фазе двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования PASADENA.

Хотя кандидат не достиг первичной конечной точки, потом выяснилось, что улучшения он все же обеспечивает и они связаны в основном с моторными функциями. Так, годовой курс лечения экспериментальным антителом обеспечил 35-процентное (по сравнению с плацебо) сдерживание прогрессирования моторных нарушений. При этом замедление ухудшений отмечалось в большинстве случаев у пациентов с быстрым прогрессированием болезни Паркинсона.

Столь же неоднозначные результаты этот препарат продемонстрировал и в следующем исследовании фазы IIb. Однако этот актив до сих пор фигурирует в портфеле разработок Roche.

Минзасолмин и UCB7853 (UCB / Novartis)

Несколько лет назад UCB заключила с Novartis соглашение о совместной разработке и коммерциализации двух активов, предназначенных для лечения паркинсонизма. Оба кандидата бельгийской компании таргетированы на альфа-синуклеин.

Первый, минзасолмин (UCB0599), низкомолекулярный ингибитор агрегации альфа-синуклеина, первоначально выглядел очень обнадеживающе, прежде всего, учитывая его способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Однако в конце прошлого года UCB сообщила о его неудаче в исследовании фазы IIa: эта пептидомиметическая молекула провалила все конечные точки, не обеспечив замедлений прогрессирования паркинсонизма. Испытание было прекращено, хотя дальнейшая судьба минзасолмина пока неизвестна.

Другой кандидат, UCB7853, представляет собой более «традиционное» моноклональное антитело против альфа-синуклеина. Он испытывался в исследовании уже закончившейся ранней стадии, однако по состоянию на 2025 год его результаты все еще не были обнародованы.

Эксидавнемаб (BioArctic)

В 2018 году AbbVie лицензировала в BioArctic гуманизированное моноклональное антитело эксидавнемаб (BAN0805), таргетированное на конформации альфа-синуклеина. Как утверждалось, оно отличалось высокой аффинностью и селективностью, однако, не завершив испытания первой фазы, AbbVie вышла из партнерства с BioArctic, которое стало самостоятельно развивать этот кандидат. Пока он не дошел до исследований второй фазы. При этом шведская компания развивает еще три похожих кандидата, таргетированных на тот же альфа-синулеин – ни один из них не дошел до клинической стадии разработки

Бунтанетап (посифен) от Annovis Bio

А вот американская группа Annovis Bio прибегла к более креативному подходу: ее низкомолекулярный препарат бунтанетап (посифен) нацеливается сразу на три нейротоксических протеина — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок. Известно, что каждый из этой троицы нарушает транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляет синаптическую передачу, ухудшая тем самым высшую нервную деятельность в целом.

Пока бунтанетап достиг последней стадии развития, причем не только при паркинсонизме, но и при болезни Альцгеймера. В первом случае, как утверждает компания, он полностью остановил (!) снижение когнитивных функций у пациентов со стажем болезни Паркинсона более трех лет.

ACI-7104.056 (AC Immune)

Швейцарская компания AC Immune также уверовала в альфа-синуклеиновую гипотезу, поэтому приобрела в 2021 году экспериментальный препарат ACI-7104.056.

Он тоже отличается от большинства кандидатов в этом перечне. ACI-7104.056 – своеобразная вакцина, пептид из восьми аминокислот, который индуцирует специфические против α-синуклеина антитела. При этом ACI-7104.056 была сконструирована таким образом, чтобы стимулировать В-клеточный ответ, но не провоцировать аутореактивную мобилизацию Т-клеток, которая может вызвать ненужные нейровоспалительные реакции.

В 2023 году AC Immune запустила испытание II фазы по оценке этой вакцины, и в 2024 году появились его первые промежуточные результаты, согласно которым ACI-7104.056 продемонстрировала приемлемый профиль безопасности. Вскоре должны быть обнародованы данные о ее иммуногенности.