Полностью синтетический геном: путь к совершенству?

Актуальное понимание геномов во многих случаях основывается на наблюдении за натуральными геномами, а возможность создания синтетических геномов даст нам гораздо более глубокое понимание основных принципов жизни.

Создать синтетический геном не так просто, как повторить точную копию того, что нам дала природа. Частично подобные проекты мотивированы идеей улучшить то, что создала природа – например сконструировать более стабильный геном.

Один из таких проектов, ʼСинтетический геном дрожжейʼ (Synthetic Yeast Project Sc2.0), существует уже более 15 лет.

Синтетический геном дрожжей – вызов природе

Sc2.0 – на сегодняшний день самый масштабный эксперимент по генной модификации организма-эукариота. Его конечной целью является создание пекарских дрожжей с полностью синтетическим геномом, жизнеспособных и с определенными «дизайнерскими нюансами». Дрожжи станут не только наиболее изученным эукариотом, но и точкой опоры, благодаря которой можно будет научиться создавать сложные организмы.

Дрожжи – образцовый организм-эукариот для биотехнологов. Будучи так называемым модельным организмом, дрожжи обладают наилучшими свойствами для изучения базовых процессов жизни клеток эукариот. Не удивительно, что Saccharomyces cerevisiae выбрали для беспрецедентных вмешательств в проект Sc2.0.

Ученые взяли макроэволюцию генома дрожжей из рук случайности в свои. Базовый принцип дизайна нового генома, декларируемый командой Sc2.0, – достичь баланса между сохранением фенотипа «дикого вида», введением индуцированной геномной подвижности и удалением источников геномной нестабильности. Сохранение фенотипа достигается по сути путем сохранения генов. Их порядок и количество на хромосомах решили не изменять, за исключением отдельных важных специфических групп. Индуцирование геномной «подвижности» достигается за счет рекомбинационной системы, «тасующей» участки хромосом при подаче определенного сигнала на специально введенные в геном стратегические участки – так достигается возможность включения симуляции одного из самых больших механизмов эволюции на масштабе всего генома. В то же время ученые попытались удалить такой масштабный источник геномной эволюции, как мобильные генетические элементы, которые при определенных условиях сами себя «копипастят» с непредсказуемым результатом.

Впрочем, синтез, при всей революционности проекта, все же производился не с нуля, а путем удаления и присоединения новых участков к «натуральным» хромосомам.

Пока команда не столкнулась с серьезными «багами», которые поставили бы под вопрос возможность реализации проекта или его теоретическую основу. Жизнеспособность экспериментальных дрожжей проверяли с использованием методов фенотипирования, структурной и функциональной геномики. Один из таких методов контроля – контактный анализ хромосом, позволяющий анализировать внутреннюю структуру ядра путем вычисления вероятностей контактов хромосом самих с собой между собой на разных участках. Трехмерная версия такой визуализации наглядно показала, что искусственные хромосомы, несмотря на свою сокращенность и дизайнерские вставки, занимают положения в ядре, подобные своим природным аналогам.

Успехи Sc2.0

Как уже отмечалось, Synthetic Yeast Project — наиболее амбициозный проект по созданию синтетического генома в настоящее время.

Ученые из Института Дж. Крэйга Вентера, возглавляемые одноименным генетиком, прославившимся как руководитель проекта «Геном человека», ранее создавали вирусы и бактерии из синтетической ДНК. Но дрожжи со Sc2.0 будут сложным синтетическим организмом, и получение полностью синтетических дрожжей стало бы важной вехой в развитии медико-биологических наук.

Теперь, в рамках наибольшего обновления консорциума с момента обнаружения пяти синтетических хромосом в 2017 году, участники проекта опубликовали 10 статей, описывающих создание большинства оставшихся хромосом, а также совершенно нового, в природе не существующего.

ʼУ нас полностью синтезированы все 16 хромосомʼ, — рассказал Endpoints News биолог Джеф Буке, управляющий проектом Synthetic Yeast Project.

По его словам, группа все еще работает над объединением искусственных хромосом в единый организм, и этот процесс займет около года или двух.

В настоящее время ученые собрали семь с половиной синтетических хромосом в одной клетке Saccharomyces cerevisiae, что составляет 54% ДНК запланированного организма. Процесс консолидации оказался сложнее, чем ожидалось, но ученые уже предчувствуют, как им удастся использовать потенциал готовой клетки – в том числе разрабатывать лекарства, антитела, вакцины и биоматериалы с улучшенными свойствами.