Особенности применения антибиотиков: что должен знать фармацевт и пациент?

О правилах антибиотикотерапии и ее нюансах рассказывает доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации НМУ имени А.А. Богомольца Николай ХАЙТОВИЧ.

Какие группы антибиотиков существуют и по каким критериям их разделяют?

– В настоящее время существует много классификаций антимикробных препаратов. Например, по их действию:

• Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобакты) влияют на бактериальную стенку, предотвращают сшивку пептидов вследствие связывания с тетрапептидными боковыми цепями.
• Тетрациклины, макролиды и аминогликозиды нарушают синтез белка микробов.
• Фторхинолоны нарушают синтез нуклеиновых кислот.
• Нитроимидазолы разрушают ДНК бактерий и простейших.

Также антибактериальные средства разделяют на:

• бактерицидные, т.е. убивающие бактерии (бета-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, метронидазол, даптомицин);
• бактериостатические, замедляющие рост бактерий (сульфаниламиды, макролиды, тетрациклины, клиндомицин).

ВОЗ предложила классификацию антимикробных препаратов AWaRe, где выделяют 3 основные группы:

• Группа А (от Access) или группа доступа – эффективные и широко применяемые антибиотики с низким потенциалом для развития антимикробной резистентности. Эти антибиотики являются препаратами I и II линии терапии большинства бактериальных заболеваний и должны составлять ≥60% лекарственных назначений. К ним относятся амикацин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, гентамицин, доксациллин, клиндамицин, цефазолин, метронидазол, нитрофурантоин, котримаксазол и т.д.
• Группа W (от Watch) или группа наблюдения – это антимикробные препараты высокого приоритета для медицины. У них более высокий потенциал к развитию антимикробной резистентности. Объемы их потребления следует контролировать. К этой группе относятся азитромицин, ванкомицин, левофлоксацин, цеффикс, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефуроксим, ванкомицин, ципрофлоксацин, кларитромицин, меропенем, пиперациллин-тазобактам и т.д.
• Группа R (от Reserve) или группа резерва – резервные антимикробные препараты, используемые в качестве последней надежды, если предыдущее лечение потерпело неудачу или использование других средств невозможно для лечения инфекционных заболеваний, вызванных мультирезистентными микроорганизмами. К ним относятся азтреоны, колистин, линезолид, полимиксин В, меропенем-ваборбактам, цефтазидим-авибактам, плазомицин и т.д.

Что такое синергизм и антагонизм антибиотиков?

– В случае инфекционного заболевания, вызванного полирезистентным микроорганизмом (например, полирезистентным Acinetobacter baumannii) пациенту назначается комбинированная антимикробная терапия с учетом синергизма (суммарное действие в одном направлении) или потенцирования (значительное повышение химиотерапевтического эффекта) различных лекарственных средств. К примеру, может быть применена комбинация антимикробного препарата из группы карбапенемов (меропенема) с препаратом из группы полимиксинов (колистином). Доказано, что применение тайгециклина при лечении пневмонии, вызванной мультирезистентной Acinetobacter baumannii, эффективно в 38% случаев при монотерапии, в 66% при двойной терапии. Оптимально синергизм антибиотиков определить предварительными микробиологическими исследованиями. В случае неправильной комбинации (например, в случае сочетания бактерицидного и бактериостатического антимикробного препарата) чаще возникает антагонизм, сопровождающийся ослаблением лечебного действия данных лекарственных средств.

С какими лекарствами нежелательно сочетать антибиотики?

– Антимикробные препараты могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами. К примеру:

• ципрофлоксацин является мощным ингибитором изофермента CYP1A2, который метаболизирует некоторые антипсихотики (клозапин и т.п.) и препараты с узким терапевтическим индексом (теофиллин и т.п.);
• ципрофлоксацин и левофлоксацин ингибируют активность изофермента CYP2С9, который метаболизирует гипогликемические лекарственные средства производные сульфонилмочевины (гликлазид и т.п.), варфарин, противосудорожные препараты (карбамазепин и т.п.), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и т.п.;
• макролиды (эритромицин, кларитромицин) подавляют активность многих изоформ цитохрома Р-450 (в том числе CYP1A2 и CYP3A4), вызывая нарушение метаболизма сердечно-сосудистых лекарственных средств (статинов, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых может привести к их побочным эффектам.

Что лучше – антибиотик широкого спектра действия или «прицельный»?

– Традиционно препаратами широкого спектра действия признавали тетрациклиновые антибиотики, в отличие от антибиотиков пенициллинового ряда. На сегодняшний день к антибиотикам широкого спектра действия (влияющим на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы) относят пиперациллин/тазобактам, аминопенициллины, карбопенемы, цефалоспорины III и выше поколений, тетрациклины, фторхинолоны, макролиды, хлор. К антибиотикам узкого спектра действия относятся пенициллин, цефалоспорины I и II поколений, ванкомицин, клиндамицин, изониазид, сульфаниламиды и триметоприм, аминогликозиды, метронидазол и т.д. Лучше назначать препараты узкого спектра действия, но для этого нужно учитывать, какой именно патоген вызывает заболевание и его чувствительность к антибиотикам, то есть нужно проводить микробиологические исследования, проводить мониторинг антибиотикорезистентности.

Уменьшение использования фторхинолонов в практической деятельности способствовало снижению распространения резистентных инфекций P.Aeruginosa и MRSA.

К каким антибиотикам формируется максимальная резистентность, как быстро и от чего она зависит?

– Антибактериальные препараты – это единственный класс лекарственных средств, активность которых снижается со временем вследствие развития резистентности. Она может возникнуть к любому лекарственному средству. Известно, что новый препарат уже через 2-3 года регулярного употребления в клинических условиях может оказаться неэффективным из-за развития антибиотикорезистентности. Поэтому, если нет особых микробиологически подтвержденных показаний, важно использовать преимущественно антибиотики из группы Access (доступа). И очень важно не начинать лечение с антибиотиков группы резерва.

Обязательно ли делать «пробу» на антибиотик?

– В настоящее время такая проба не является обязательным требованием, даже для применения антибиотика пенициллинового ряда. Только при наличии у пациента в анамнезе медикаментозной аллергии (например, отмечалась кожная сыпь после употребления каких-либо препаратов) показано тщательно собрать анамнез (например, уточнить была ли это реакция на витаминные препараты, или на употребление амоксициллина и т.д.) и провести аллергологические тесты. Почему это важно? Поскольку пациенты могут сообщать о наличии у них аллергической реакции на антибиотики, и эта информация может существенно повлиять на выбор врачом антимикробного препарата и привести к необоснованному применению антибиотика широкого спектра действия или лекарственного средства второй линии.

Такие пациенты чаще получали необоснованную терапию или длительную антимикробную терапию по сравнению с пациентами без аллергического анамнеза. Упомянутые факторы могут оказать существенное влияние на пролонгацию заболевания и развитие побочных реакций.

Кому нужен аллерготест?

– Доказано, что более 50% пациентов в течение 10 лет избавляются от аллергических реакций, а у многих пациентов, заявивших об аллергии в анамнезе на антибиотики, вообще отсутствовала истинная аллергия. Рекомендуется разделить пациентов с отягощенным анамнезом по поводу медикаментозной аллергии на тех, кто имеет высокий и низкий риск аллергической реакции на антибиотик. Желательно проконсультировать пациента у врача-аллерголога и при необходимости провести аллерготест. Установлено, что после уточнения и выявления ложности информации об аллергии на антибиотики уменьшаются затраты на лечение; снижается частота использования альтернативных антибиотиков у пациентов (как амбулаторных, так и стационарных); улучшается противомикробная профилактика у пациентов хирургического профиля.

Перекрестная аллергия – что принимать, от чего отказываться?

– Доказанная аллергическая реакция на антимикробный препарат является четким противопоказанием для дальнейшего его употребления. При этом нецелесообразно назначать препарат той же или другой группы с перекрестной аллергией. Аллергические реакции чаще всего связывают с использованием антибиотиков пенициллинового ряда, при этом может быть перекрестная аллергическая реакция на другие бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины). В таких случаях протоколом рекомендуется применять макролидный антибиотик.

Какие самые распространенные ошибки в назначении и употреблении антибиотиков?

– Среди таких ошибок:

• применение антимикробных препаратов без необходимости (например, при вирусной инфекции);
• употребление в неправильной дозе;
• нарушение режима приема (например, применение антибиотика с временным действием и коротким периодом полувыведения только один раз в сутки);
• недостаточная продолжительность курса лечения или, наоборот, превышение сроков применения антимикробного препарата;
• одновременное употребление определенных продуктов питания или других лекарственных средств, ухудшающих биодоступность антибиотиков.

Какие наиболее распространенные осложнения от злоупотребления антибиотиками, обратимы ли они?

– Большинство антибиотиков способны вызвать:

• антибиотикасоциированную диарею,
• аминогликозиды часто ассоциируются с ото- и нефротоксичностью,
• тетрациклины (тетрациклин и т.п.), фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин и т.п.) и макролиды (эритромицин и т.п.) — с гепатотоксичностью,
• фторхинолоны и макролиды – с кардиотоксичностью,
• препараты пенициллинового ряда и сульфаниламиды чаще вызывают аллергические реакции.

Лечение упомянутых осложнений прежде всего предполагает:

• отмену препарата, который их вызвал,
• назначение стероидных и антигистаминных препаратов при аллергических реакциях,
• использование пробиотиков и/или ванкомицина или метронидазола – при антибиотика-социированной диарее,
• назначение ацетилцистеина – при гепатотоксичности.

Пробиотики плюс антибиотики – обязательно ли комбинировать?

– Использование пробиотических препаратов с первого дня антимикробной терапии с точки зрения доказательной медицины эффективно для предотвращения Clostridioides difficile обусловленной антибиотикасоциированной диареи, это существенно уменьшает риск развития (часто фатального) псевдомембранозного колита. Но при этом следует использовать определенные пробиотические штаммы, например лактобактерии и бифидобактерии.

Нужны ли сопутствующие противогрибковые препараты

– Риск развития грибковой инфекции при длительной антимикробной терапии существует, однако рутинное использование противогрибковых препаратов при этом нецелесообразно. Прежде всего – из-за риска возникновения побочных эффектов и влияния противогрибковых средств на метаболизм других лекарственных средств.

Существуют ли супербактерии, которые не боятся антибиотиков

– Инфекции, вызванные полирезистентными микроорганизмами (Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumonia, Clostridioides difficile, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa) могут возникать при нахождении пациентов в стационаре (и после выписки из него). Эти патогены вызывают так называемую инфекцию, связанную с оказанием медицинской помощи. Преимущественно она развивается в течение 48-72 часов после госпитализации и обусловлена​​другим возбудителем, а не вызвавшим основное заболевание, с которым пациент попал в стационар. Риск инфицироваться в амбулаторных условиях существует при тесном контакте с пациентами.

Что такое анаэробная инфекция и чего она боится?

– Анаэробная инфекция возникает вследствие поражения микроорганизмами, живущими и размножающимися без кислорода. Возбудителями такой инфекции являются:

• спорообразующие бактерии рода Сlоstгиdium (СІ);
• неспорообразующие грамотрицательные палочки рода Ваctегоиdeеs;
• грамположительные анаэробные кокки — пептококки (анаэробные стафилококки), пептострептококки;
• грамположительные анаэробные палочки – Propionbacterium acnes;
• анаэробные грамотрицательные кокки – вейлонелы. Анаэробная инфекция часто чувствительна к клиндамицину, лекарственным средствам из группы нитроимидазолов (метронидазол или тинидазол), моксифлоксацину, линкомицину.

Антибиотик «не работает» – увеличивать ли дозу?

– Если антибактериальное средство не дало никакого эффекта в течение 48-72 часов, скорее всего патоген к нему не чувствителен. Желательно провести микробиологическое исследование и использовать альтернативный антимикробный препарат другой группы.

Что такое ударная доза антибиотика, когда ее необходимо уменьшать?

– В настоящее время не используют ударные дозы антибактериальных средств. Ступенчатый подход, рекомендуемый при тяжелом течении инфекции, предполагает в начале терапии применение антимикробного средства парентерально, а затем переход на пероральное его употребление. Но доза при этом остается одинаковая – рекомендуемая.

Рекомендуемая доза – в одной таблетке

– Часто пациенты интересуются, можно ли делить «взрослую» таблетку на детские дозы или же покупать эконом вариант препарата с большей дозировкой, и тоже делить. Если нет выхода, то это допустимо в крайних случаях. Однако желательно использовать формы, которые позволяют точно дозировать антимикробное средство (сиропы, капсулы, таблетки и т.п.).

Чем запивать антибиотики?

– Лучше всего – достаточным количеством обычной воды. Противопоказано запивать тетрациклины и фторхинолоны молоком. И очень важно в период антибактериальной терапии не употреблять алкоголь. Ряд антибактериальных средств (метронидазол, тинидазол, цефалоспорины) нарушают метаболизм этанола, оказывая дисульфирамоподобное действие.

Какая диета необходима во время курса антибиотикотерапии?

– Особой диеты не нужно, однако следует запомнить некоторые правила:

• тетрациклины, фторхинолоны нельзя употреблять с молочными продуктами, так как это чревато уменьшением их биодоступности;
• котримоксазол не советуют употреблять с зеленью, молоком, печенью, зерновыми продуктами;
• антибиотики лучше не употреблять с жирной пищей, поскольку это может повысить риск возникновения воспалительных заболеваний кишечника (в частности, болезни Крона) в результате синергизма токсического воздействия жирной пищи и антибиотиков на энтероциты;
• грейпфрут способен ингибировать метаболизм многих лекарственных средств, может увеличить токсичность ряда антибиотиков.