Виновник диабета фабкин: больше, чем гормон

При этом речь идет о сахарном диабете обоих типов.

Поводом для оптимизма стало недавнее открытие американскими учеными молекулярного механизма, в котором ведущую роль играет неизвестный до этого времени гормон – фабкин, он же комплекс FABP4–ADK–NDPK.

Молекулярные основы диабета: гормоны инсулин, лептин и фабкин 

Ученые давно определили ведущие гормоны, которые участвуют в регуляции обмена веществ, прежде всего, это инсулин и лептин. Однако в этом «метаболическом уравнении» оставалось еще много неизвестных.

В течение многих десятилетий ученые пытались найти функциональную единицу, сообщающую о состоянии запасов энергии в адипоцитах для генерации соответствующих эндокринных реакций, таких как выработка инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Наконец, это «неизвестное» найдено: фабкин. И это не просто «классический» гормон, а целый протеиновый комплекс.

Новый гормон, который контролирует эту важную функцию с помощью очень необычного молекулярного механизма, был идентифицирован учеными из Гарварда.

Название новой структуры – фабкин, Fabkin Hormonal Complex – проще запомнить, если «разобрать» его на три части: 

• FABP4 – белок, связывающий жирные кислоты 4.
• ADK – аденозинкиназа.
• NDPK – нуклеозиддифосфаткиназа.

Таким образом, фабкин – это протеин FAB + киназы. Вот как он работает.

Новый игрок на старом поле

Для выживания в периоды дефицита энергии решающее значение имеет высвобождение запасов энергии из адипоцитов. Однако неконтролируемый перманентный липолиз, связанный с резистентностью к инсулину и/или недостаточностью инсулина, нарушает метаболический гомеостаз (стабильность). Оказалось, что параллельно с липолизом высвобождается также недавно выявленный протеин FABP4.

Адипоциты вырабатывают FABP4 во время процесса, при котором липиды, хранящиеся в жировых клетках, расщепляются. Как правило, этот процесс запускается в ответ на голодание. 

FABP4, секретирующийся во время липолиза, ранее рассматривался как потенциальный маркер кардиометаболических заболеваний, однако его механизм действия не был описан. И лишь недавно гарвардские ученые показали, что FABP4 образует в крови функциональный гормональный комплекс с аденозинкиназой (ADK) и нуклеозиддифосфаткиназой (NDPK) – и в такой «сборке» регулирует внеклеточный уровень АТФ и АДФ. 

Эта же команда определила, что данный комплекс оказывает существенное влияние на бета-клетки поджелудочной железы. Так что, учитывая ведущую роль бета-клеток как в контроле липолиза, так и в развитии диабета, логично предположить, что фабкин – ключевой регулятор эндокринной оси «адипоцит – бета-клетка». Следовательно, он представляет собой отличную мишень для лекарств!

Действительно, предварительные эксперименты показали, что антитела, нацеленные на этот гормональный комплекс, улучшают метаболические процессы, усиливают функцию бета-клеток и поддерживают их целостность, предотвращая развитие диабета как 1-го, так и 2-го типа. 

И вот почему важно его дезактивировать.

Трио FABP4–ADK–NDPK. Что делает гормон фабкин

Когда FABP4 выделяется из жировых клеток и попадает в кровоток, он связывается с ферментами NDPK и ADK, образуя протеиновый комплекс, который теперь мы знаем как фабкин. 

В этом белковом комплексе FABP4 модифицирует активность NDPK и ADK, регулируя уровни молекул АТФ и АДФ – важнейших энергетических единиц. 

Рецепторы на поверхности соседних клеток ощущают нарушение соотношения АТФ и АДФ, заставляя клетки реагировать на изменение энергетического статуса. 

Таким образом, фабкин воздействует на функцию клеток-мишеней. А его основными мишенями являются инсулин-продуцирующие бета-клетки поджелудочной железы. 

Как уменьшить уровень гормона фабкин?

Открытие комплекса FABP4–ADK–NDPK потребовало фундаментального пересмотра того, как работают наши гормоны. 

Фабкин на самом деле участвует в регуляции метаболизма наравне с известными фигурантами этих процессов. Значит, нововыявленный гормон играет важную роль в развитии диабета 1-го и 2-го типа.

Это уже подтвердили экспериментально. 

• Во-первых, одно исследование показало, что уровень фабкин-комплекса в крови был аномально высоким у мышей и людей с диабетом 1-го или 2-го типа. 
• Во-вторых, стабильно высокий уровень гормона фабкин коррелирует с плохим контролем диабета 1-го типа и тяжестью течения диабета 2-го типа.
• Ученые обнаружили на животных моделях, что ингибирование активности фабкина предотвращает развитие обеих форм диабета у животных. 
• Также выяснилось, что уровень FABP4 начинает повышаться еще до развития сахарного диабета.

Скорее всего, этот гормонально-белковый комплекс играет аналогичную роль у людей, так что может стать многообещающей терапевтической мишенью.

Как уменьшить уровень гормона фабкин: вызов для фармакологов

Итак, доселе неизвестный рецепторно-гормональный комплекс, регулирующий выработку внеклеточной энергии в островках Лангерганса, может стать новой мишенью для лекарств. Причем подразумеваются препараты не только для лечения диабета 1-го или 2 типа, но и в первую очередь для предотвращения развития этой болезни.

Сами авторы грандиозного открытия считают, что трансляция результатов их исследований в «клинику» потребует ответов на ряд вопросов, однако настроены «очень оптимистично».

Поводом для оптимизма стали данные, которые команда из Гарварда накопила в процессе многочисленных исследований.

Прежде всего, их ключевое исследование было «вдохновлено» предыдущими работами, показавшими, что у мышей с нокаутом гена Fabp4 отмечались: 

• более высокая масса бета-клеток в поджелудочной железе; 
• значительно повышенная секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой.

Более того, по словам авторов открытия, еще до них «природа провела несколько экспериментов на людях» с гормоном фабкин. Речь о лицах с наследственной мутацией, которая снижает уровень фабкин-гормона. Как выяснилось, у таких людей значительно снижен риск развития не только диабета, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

Следовательно, если фармакологам удастся разработать безопасный и эффективный лекарственный агент, который можно будет использовать у людей продолжительное время, вышеописанный защитный эффект получиться воспроизвести искусственно. 

Гарвардские ученые утверждают, что такой агент уже существует, и «на самом деле вопрос просто в том, чтобы сделать его пригодным для использования человеком и провести через необходимые клинические исследования». Но они также предупредили, что реализация такого монументального проекта – «долгий путь».

Впрочем, на сегодня немалая часть этого пути пройдена.

Исследования, «намекающие», как уменьшить уровень гормона фабкин

Речь об испытаниях, демонстрирующих корреляцию между гормоном фабкин и гликемическим контролем.

Как уже упоминалось выше, сначала было доказано, что уровень FABP4 увеличивается при диабете 2 типа. Авторы новой работы решили проверить, верно ли это также при диабете 1-го типа, т.е. независим ли этот маркер от ожирения и инсулинорезистентности.

Изучая образцы крови в когортах BABYDIAB и DiMELLI – нормогликемических лиц и пациентов с впервые диагностированным диабетом 1-го типа – ученые обнаружили, что у вторых уровень FABP4 увеличен примерно в 1,6 раза. 

В другой когорте пожилых пациентов с диабетом 1-го типа уровень FABP4 в сыворотке крови коррелировал с уровнем HbAl (гликозилированного гемоглобина). Из этого следует, что FABP4 действительно связан с гликемическим контролем.

В других испытаниях обнаружилось, что комплекс фабкин изменяет гомеостаз кальция в эндоплазматическом ретикулуме – органелле, представляющей собой систему однослойных мембран. Это, по словам ученых, и приводит к дисфункции эндоплазматического ретикулума, повышенной чувствительности к экзогенному стрессу и гибели бета-клеток in vitro. 

Кроме того, на нескольких моделях было показано, что нацеливание антителами против FABP4 сохраняет множество бета-клеток и усиливает их функцию.

В последнем направлении уже начали работать биотехнологии. Создание первого терапевтического агента, антитела для нацеливания на фабкин, поддерживается проектом Lab1636 – дочерней компанией здравоохранительного инвестора Deerfield Management.