Как преодолеть «долину смерти» при создании инновационных лекарств

О том, что мешает разработке и внедрению в медицинскую практику новаторских лекарств и как можно преодолеть эти факторы, – рассказал академик НАМНУ, доктор биологических наук, профессор, заведующий отделом биомедицины Физико-химического института НАНУ Николай Головенко.

Новые лекарства – жизненная необходимость

Появление инновационных лекарств всегда воспринимается как отличная новость. Со временем их количество будет увеличиваться?

В настоящее время в мире существует не менее 5 тыс. лекарственных средств, проходивших в свое время путь инновационности, поэтомудействительно возникает логический вопрос о целесообразности создания новых. Ответ: утвердительный. И это можно объяснить несколькими причинами:

• возникновением резистентности к имеющимся препаратам;
• появлением или наличием новых или редких заболеваний;
• отсутствием безопасных и эффективных препаратов для лечения многих заболеваний (ВИЧ, вирус гепатита С, болезни Альцгеймера, Паркинсона и т.п.);
• необходимостью улучшения эффективности и безопасности уже известных препаратов;
• с целью персонифицированного лечения;
• потребностью получения новых механизмов действия, поскольку некоторые болезни до сих пор недостаточно изучены или существующие препараты действуют только симптоматически, а не на причину болезни.

Какова инновационная политика в фармацевтике?

До сих пор доминирует линейная модель инновационной политики, которая предполагает, что инновации развиваются по четко определенным этапам: фундаментальная наука – дизайн и инженерия – производство – маркетинг – продажа. В этом подходе каждый этап является логическим продолжением предыдущего и процесс идет в линейной последовательности, от основных научных исследований до выхода на рынок. Такая модель полезна для понимания основных этапов создания препаратов, но она не отражает современные инновационные процессы. В последнее десятилетие появилось новое видение природы инновационного процесса, которое подчеркивает его системный и интерактивный характер. Это требует активного общения и сотрудничества между фирмами и научными организациями. Примером этого является модель тройной спирали, которая акцентируется на взаимодействие между университетами, производством и правительством, а также на более системном подходе к инновационной политике. Организация экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) утверждает, что большое количество инноваций испытывает неудачу именно из-за отсутствия координации и неспособности объединения всех агентов, вовлеченных в инновационный процесс, и финансы часто являются ключевым сдерживающим фактором.

От идеи к рынку – много времени и затрат

Каковы экономическая и временная составляющие в создании лекарств?

В течение 2020-2025 годов прогнозируется выпуск около 270 новых фармацевтически активных ингредиентов для лечения онкологических, аутоиммунных и редких заболеваний. Для разработки инновационных медикаментов временной промежуток между представлением патента на и его коммерциализацией в качестве лекарства составляет примерно 11–12 лет, и лишь небольшая часть всех синтезированных соединений наконец выходит на рынок. Средняя стоимость внедрения препарата от концепции на рынок оценивается более чем в 1 миллиард долларов США, и только 20% одобренных препаратов приносят больше средств, чем затраты на их исследование и разработку. К тому же, даже после нескольких лет продаж могут возникнуть опасные побочные эффекты некоторых лекарств, что сказалось на более строгих регуляторных инструкциях по их регистрации, усложняя и без того медленную систему.

Кроме того, путь новаторского лекарственного средства от фундаментальных исследований к коммерциализации обозначается значительными узкими местами и препятствиями. По этим причинам период между исследованиями и разработкой нового продукта часто называют долиной смерти.

Откуда такое название и что оно скрывает?

Концепция долины смерти впервые была использована в 1995 году Брюсом Меррифилдом для характеристики процесса трансфера сельскохозяйственных технологий странам третьего мира. Сегодня же это понятие используется как метафора для определения нехватки ресурсов и опыта при разработке продукции, что свойственно для инновационных процессов в разных отраслях промышленности. Однако в фармацевтической промышленности это явление наблюдается чаще. И «долиной смерти» в фарме считают неудачу исследовательских разработок, не ставших новыми методами лечения или даже не дошедших до клинических испытаний.

Подсчитано, что из каждые 5-10 тыс. химических веществ, задействованных в конвейере создания лекарств, в итоге только 250 пойдут на доклинические исследования, 5 – в фазу I клинических испытаний, и только одно, возможно, получит одобрение государственных органов для рыночных целей. Это «давит» на компании в выборе приоритетных сфер инвестирования и приводит к пробелам в финансировании для менее конкурентоспособных сфер лечения. Еще одна причина – отсутствие у исследователей технического опыта, необходимого для того, чтобы их открытие проходило по всей цепи. У тех, кто проводит фундаментальные исследования при поддержке правительства, не хватает опыта в вопросах интеллектуальной собственности, регулирования и конфиденциальности, необходимых для продвижения инноваций.

К тому же одна из главных проблем связана со снижением роли клиницистов-ученых, способных переносить свои исследования «из скамьи университета на больничную койку» благодаря использованию результатов клинических исследований в новых подходах к лечению.

Настало время новых моделей и подходов

Что мешает таким прогнозам?

Во-первых, существуют физиологические и генетические различия – испытуемые животные, даже приматы, имеют другой метаболизм, иммунную систему и механизмы регуляции, поэтому и лекарства, эффективные у мышей или крыс, могут быть неэффективными или даже вредными для людей. Во-вторых, лабораторные животные выращиваются в контролируемых условиях, что снижает биологическую вариативность в человеческой популяции. В третьих, некоторые болезни, особенно неврологические (болезнь Альцгеймера, шизофрения), сложно воспроизвести у животных, поскольку они имеют другие когнитивные и поведенческие особенности. Также существуют проблемы с дозировкой, масштабируемой с помощью специальных формул, что не гарантирует одинакового эффекта. И, наконец, есть определенные этические вопросы: растет давление со стороны общества и научного сообщества относительно сокращения тестов на животных и перехода к альтернативным методам.

Финансовая нестабильность также является фактором высокого риска неудачи, поскольку затраты на разработку препарата могут значительно превышать ожидаемые доходы, что ставит под угрозу существование проекта. Конкуренция и отсутствие передовых технологий тоже подрывают шансы на успех создания новых препаратов. Существуют и недостатки в базовых принципах создания новаторских лекарств. Это прежде всего касается линейных моделей, часто игнорирующих необходимость адаптации на каждом этапе, поскольку результаты тестирования или рыночная реакция может потребовать коррекций на предыдущих этапах. Они также не могут учесть сложность в начале процесса и не делают акцент на взаимодействии между научными, технологическими и бизнес компонентами.

Предлагаются ли подходы к преодолению «долины смерти»?

Прежде всего, предлагаются некоторые модификации линейных моделей. Среди них ведущее место занимают интеративные и гибкие модели, допускающие обратную связь на каждом этапе, позволяющие вернуться к предыдущим стадиям на основе новых данных или результатов. В модели с параллельными этапами научные исследования и разработка продукта могут одновременно осуществляться с маркетинговыми и регуляторными процессами, что позволяет быстрее реагировать на изменения. Модель интегрированного подхода объединяет все заинтересованные стороны (от ученых до производителей и потребителей) на всех этапах.

Преодоление долины смерти возможно через интеграцию новейших технологий и усовершенствование методов тестирования, значительно повышающих шансы на успешный выход инновационных лекарств на рынок:

• Моделирование на основе искусственного интеллекта (AI-driven drug discovery). Использование алгоритмов ИИ и машинного обучения (МО) помогает автоматизировать методы выявления и тестирования лекарственных соединений. Для улучшения эффективности, уменьшения токсичности и повышения биодоступности алгоритмы МО помогают совершенствовать молекулы и анализировать существующие препараты для новых показаний. Среди преимуществ метода: ускорение разработки, снижение издержек, расширение химического пространства (обнаружение новых соединений, которые традиционные методы могли бы пропустить). ИИ активно применяют крупные фармацевтические компании (Pfizer, Novartis, Merck) и биотехнологические стартапы (Insilico Medicine, BenevolentAI, Atomwise). Этот подход уже помог создать, всего лишь за 12 месяцев, препарат DSP-118, используемый для лечения обсессивно-компульсивного расстройства.
• Органические модели и органы на чипе являются современными подходами к моделированию биологических систем, используемых в биомедицинских исследованиях, фармакологии и токсикологии. Так, 3D-органоиды относятся к биологически реалистичным моделям, поскольку копируют физиологические характеристики человеческих органов, что позволяет изучать их функциональность в лабораторных условиях. Они являются микрофлюидными платформами, сочетающими клетки живых тканей и биоинженерные компоненты для воспроизведения динамических процессов организма. Более того, они имитируют микроокружение органов, включая механические силы, градиенты веществ и межклеточные взаимодействия. Некоторые из них содержат искусственные сосуды для имитации кровотока, что приближает эксперименты к реальным условиям. Интегрированные системы из нескольких органов на чипе характеризуют взаимодействие различных органов, что позволяет исследовать сложные физиологические процессы и системные эффекты лекарства.
• Открытые платформы в фармацевтике – это инициативы, способствующие совместным исследованиям, обмену данными между разными участниками, в частности, академическими учреждениями, фармацевтическими компаниями, стартапами и правительством. В их основу положен открытый доступ к научным данным и использование общих вычислительных платформ (AI/ML-алгоритмы для поиска новых молекул). Особое значение имеет сотрудничество между научными учреждениями и фармацевтической промышленностью , что является ключевым для развития новых медицинских технологий. Примером открытой платформы является Open Targets, где академические исследователи и такие фармацевтические компании, как GSK, Biogen, EMBL-EBI, сотрудничают в выявлении новых биологических мишеней для лекарственных средств.

Важно, чтобы результаты исследований оставались научно обоснованными, а не только выгодными для бизнеса.

• Адаптивные клинические иследования (Adaptive trials) являются новым усовершенствованным типом клинических исследований, позволяющим изменять их дизайн в процессе сбора данных, в частности дозировку, схему лечения, распределение пациентов между группами или даже конечные точки исследования на основе промежуточного анализа. Это отличает их от традиционных рандомизированных контролируемых исследований, где все параметры определяются заранее и не изменяются до их завершения. Такой подход особенно важен при исследовании вакцин и онкологических препаратов (адаптация дозирования и комбинаций терапии) и генной терапии, где важно быстро корректировать подход. Адаптивные испытания обладают огромным потенциалом, но требуют сложного статистического анализа и тщательного регуляторного контроля.
• Использование биомаркеров и персонализированной медицины, которые повышают эффективность создания препаратов и их безопасность. Биомаркеры могут быть диагностическими (обнаружение болезни), прогностическими (предвидение риска развития заболевания), предикативными (оценка эффективности определенной терапии) и фармакодинамическими (мониторинг влияния лекарства на организм). Среди перспектив развития этого направления: использование ИИ для анализа биомаркеров, расширение панели генетических тестов для прогнозирования заболеваний и интеграция биомаркеров в цифровую медицину.

Нужны ли изменения в регуляторной системе?

Да. Уже хорошо зарекомендовали себя Fast Track, Priority Review, позволяющие сократить срок оценки новых препаратов для критических заболеваний. В некоторых случаях препарат может быть утвержден на основе промежуточных клинических данных или суррогатных конечных точек на основе ускоренного одобрения (Accelerated Approval). Еще одним подходом является гибкость в требованиях к клиническим исследованиям, основанный на использовании их адаптивного дизайна, что позволяет изменять параметры испытаний в процессе их проведения и реальных данных о пациентах (real-world evidence) как дополнение к клиническим исследованиям.

Положительное значение имеет и процесс гармонизации международных стандартов, вмещающий взаимное признание или упрощенное утверждение препаратов, одобренных авторитетными регуляторами, такими как FDA и EMA, а также унификация требований к документации для упрощения подачи заявок в разных странах. Также необходимо улучшение автоматизации и цифровизации процессов подачи и рассмотрения заявок и использования ИИ для анализа данных с целью более быстрой оценки безопасности и эффективности препаратов. Такие изменения могут значительно ускорить выход нового лекарства на рынок, сохраняя при этом высокое качество и безопасность. Результатом таких новшеств будет возможность создания программ расширения доступа к экспериментальным препаратам (Compassionate Use), позволяющим пациентам получать инновационное лекарство еще до официального одобрения. Также это будет способствовать развитию персонализированной медицины и терапии на основе генетических исследований.

Несмотря на успешность использования вычислительных методов в фармацевтике, они выполняют рутинную аналитическую работу. В некоторых случаях ИИ может предлагать решение, но не несет ответственности за их последствия. Поэтому именно ученые должны оценивать этические риски, влияние на общество и возможные злоупотребления технологиями.