Інститут біохімії Палладіна — 100 років відкриттів: від розробки препаратів проти раку до кровоспинних пов’язок для фронту

Від самого початку свого існування Інститут працював над проблемами, які були критично важливими для країни.  

Білки — один з основних напрямів досліджень

«Наприкінці 1989 — на початку 1990 року ми створили діагностикуми для визначення трьох протеїнів системи згортання крові, рівень яких свідчить про загрозу розвитку тромбозів», — зазначає Сергій Комісаренко. 

Йдеться про фібриноген — великий за молекулярною масою протеїн, концентрацію якого традиційно визначають у клінічних аналізах крові, розчинний фібрин, а також про D-димер — продукт розщеплення полімерного фібрину, основи тромбу.

«Тоді про D-димер та розчинний фібрин знали небагато і вважали, що їх визначення не є принципово важливим, адже існували інші методи оцінки стану системи згортання крові», — пояснює він. 

Водночас саме цей показник дозволяє оцінювати ризик тромбоутворення. Значення цих напрацювань стало очевидним значно пізніше — під час пандемії COVID-19, коли D-димер почали використовувати як один із ключових маркерів тяжкості перебігу захворювання та ризику тромботичних ускладнень при інфекції, спричиненій вірусом SARS-CoV-2. 

«Тоді почали масово закуповувати такі тести за кордоном, хоча наші зразки вже існували і були впроваджені», — наголошує Сергій Комісаренко. Більше того, виявилось, що розчинний фібрин є більш показовим для аналізу загрози тромбоутворення.

Розроблені в Інституті діагностикуми були впроваджені у виробництво, але у дуже незначній кількості за відсутності замовлень медиків, на базі Діапроф-Мед, підприємства, яке спеціалізувалося на випуску імунодіагностикумів, зокрема для виявлення вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 і ВІЛ-2).

Розробки для фронту: як фундаментальна біохімія працює на перемогу

Останні десять років значна частина наукових зусиль Інституту зосереджена на завданнях, продиктованих війною. Якщо в мирний час дослідники переважно шукали способи запобігти патологічному згортанню крові й тромбозам, то сьогодні фокус змінився: ключовим стало питання, як швидко й ефективно зупиняти масивні кровотечі при бойових пораненнях. Саме крововтрата залишається однією з головних причин загибелі військових на передовій. 

В Інституті добре знали сполуки, здатні активувати систему згортання крові, однак постало практичне питання їх застосування в польових умовах. Водорозчинні активатори неможливо просто «використовувати з флакона» — потрібен носій, який утримає діючу речовину без втрати ефективності. Рішення знайшли на перетині біохімії, матеріалознавства та фізіології.

До роботи залучили фахівців з вуглецевих сорбентів, зокрема розробників спеціальних пов’язок, на які можна наносити біологічно активні молекули. Так з’явилася ідея створення кровоспинної пов’язки з іммобілізованим ензимним активатором системи згортання крові.

«Для нас було принципово важливо три речі: щоб активатор міцно зв’язувався з носієм і не вимивався, щоб він не втрачав активності і щоб його можна було стерилізувати», — наголошує вчений.

Експериментальні дослідження показали майже унікальне поєднання властивостей: активатор не десорбувався з пов’язки, не втрачав біологічної активності навіть після стерилізації опроміненням і забезпечував надзвичайно швидке припинення кровотечі. У модельних експериментах на тваринах зупинка навіть летальної кровотечі з великих судин відбувалася протягом хвилини.

Наступним кроком стало наближення до клінічних умов. Досліди на великих тваринах (свинях) підтвердили ефективність підходу, але водночас виявили обмеження: вуглецеві пов’язки не підходили для тривалого перебування у внутрішніх органах. Тоді команда перейшла до здатної до біодеградації основи — колагену.

«Колаген — це природний протеїн організму, він розщеплюється в організмі, а отже добре підходить для внутрішнього застосування. З нього активатор також не змивається, не втрачає активності й витримує стерилізацію», — зазначає Комісаренко.

Колагенові пов’язки з іммобілізованим активатором можна залишати безпосередньо в рані — наприклад, при ушкодженнях печінки чи нирок, коли рахунок іде на хвилини. Така пов’язка дозволяє зупинити кровотечу й виграти час для подальшого хірургічного втручання або евакуації пораненого.

«Прикладаєш її, кровотеча припиняється, і її можна залишити всередині. Людина залишається живою. А це — головне», — підкреслює вчений.

Сьогодні ці розробки вже виходять за межі лабораторії. Для їхнього впровадження створено окреме підприємство, яке має забезпечити масштабування виробництва й постачання для потреб армії.

Ліки від ПТСР

Ще одним напрямом, який Інститут почав активно розвивати вже в умовах війни, стали дослідження посттравматичного стресового розладу. Дослідники зосередилися не на симптомах, а на базових механізмах розвитку ПТСР і когнітивних порушень.

«Ми взялися за тему ПТСР і отримали дуже цікаві результати. По-перше, ми почали вивчати молекулярні механізми розвитку посттравматичного стресового розладу», — пояснює Сергій Комісаренко.

Під час досліджень було встановлено, що при ПТСР відбувається ушкодження гематоенцефалічного бар’єра — системи, яка захищає мозок від токсинів і небажаних молекул або клітин. Це відкриття дало змогу перейти від опису наслідків до пошуку шляхів їх корекції.

Тому в Інституті почали працювати над засобами для відновлення пам’яті та когнітивних функцій — проблем, які стали особливо помітними під час пандемії COVID-19, а згодом проявилися і при ПТСР. 

«Ми розробили препарат, у складі якого є холін, і назвали його Альфакогнітин», — розповідає Комісаренко.

Препарат був виготовлений дослідною партією і випробуваний не стільки як комерційний продукт, скільки як практичний інструмент допомоги. 

«Виявилося, що він допомагає при постковідному синдромі , коли страждає пам’ять і когнітивні функції. А потім з’ясувалося, що він ефективний і при ПТСР. Це те, чим ми займаємося зараз для війни. І я дуже сподіваюся, що це реально допоможе нашим військовим», — резюмує Сергій Комісаренко.

Моноклональні антитіла

Наприкінці 20 сторіччя Інститут вперше у східній Європі почав впровадження технології отримання моноклональних антитіл. Вони синтезуються одним клоном клітин, які є генетично ідентичними та продукують антитіла строго визначеної специфічності. Саме ця властивість зробила їх універсальним інструментом сучасної медицини — від лікування онкології до алергічних і аутоімунних захворювань.

Ця технологія відкриває принципово нові можливості для діагностики й лікування, але потребує суворого дотримання лабораторної біобезпеки та спеціального обладнання для роботи зі стерильними клітинними культурами.

Впровадження цієї технології стало одним із найвагоміших прикладів трансляції передових світових наукових ідей у вітчизняну практику. За цю роботу колектив учених Інституту був удостоєний державної премії.

«Я переконав Бориса Євгеновича Патона, президента НАН, що нам потрібно впроваджувати цю технологію. Фактично ми були першими в Україні, а, можливо, й у всьому Радянському Союзі, хто почав отримувати моноклональні антитіла», — зазначає Сергій Комісаренко.

Принциповою перевагою цієї розробки стала здатність чітко розрізняти збудників туберкульозу людини і тварин. 

«Антигени дуже подібні, але мають невеликі антигенні відмінності. Ми підібрали моноклональні антитіла, які реагують або з мікобактеріями людини, або з мікобактеріями тварин, але не перехрещуються», — пояснює вчений. 

За цю роботу колектив отримав премію Кабінету Міністрів України, однак, як і в багатьох інших випадках, розробка так і не була впроваджена на практиці. 

Подальший розвиток цієї ідеї вийшов за межі України: один з учасників групи нині працює у США і продовжує розробки діагностики туберкульозу для різних видів тварин, зокрема для зоопарків. Водночас оригінальні напрацювання Інституту були опубліковані в авторитетному міжнародному журналі й отримали значну кількість наукових посилань.

Аналогічний підхід було застосовано й до іншого надзвичайно небезпечного захворювання — дифтерії. В Інституті створили діагностикуми для оцінки напруженості імунітету проти дифтерії в популяції, що набуло особливої актуальності на тлі зниження рівня вакцинації.  

Для цього були отримані клони клітин, що продукують моноклональні антитіла проти дифтерійного токсину, і створено імуноферментну тест-систему, придатну для масового скринінгу. Однак, і ця розробка не знайшла підтримки з боку державних структур. 

«Нам сказали, що на той час дифтерії немає і така діагностика не потрібна. Але завтра ситуація може змінитися, а готового інструменту вже не буде», — підсумовує Сергій Комісаренко.

Бісфосфонати для лікування раку молочних залоз 

Окремим і показовим напрямом роботи стали дослідження бісфосфонатів. Наступним кроком стала їхня перевірка на явище злоякісного росту. Сполуки були протестовані спочатку на культурах клітин пухлин, потім — на тваринах, а згодом і в клінічних випробуваннях.

«Ми побачили, що одна з цих сполук інгібує ріст пухлин. Далі перевірили на тваринах, а потім — на вилучених людських пухлинах. У результаті виявилося, що вона ефективна для пригнічення розвитку пухлин молочної залози у жінок і передміхурової залози у чоловіків», — розповідає він.

Так з’явився препарат Мебіфон, виробництво якого було налагоджене на заводі Фармак. Водночас механізм дії сполуки виявився значно складнішим, ніж класичне «точкове» інгібування.

«Це мультитаргетна дія: вона по-різному впливає на різні ензими — одні сильно пригнічує, інші слабше. Але саме в цьому і виявилася її ефективність», — пояснює Комісаренко.

Окремо було встановлено здатність препарату пригнічувати метастази, зокрема ті, що уражають кісткову тканину.

За словами вченого, ці результати були отримані раніше, ніж аналогічні розробки з’явилися у Швейцарії. Проте згодом на ринок вийшли іноземні аналоги, які завдяки більшим фінансовим ресурсам і масштабним клінічним дослідженням витіснили український препарат.

Вітаміни та препарати для лікування остеопорозу

Дослідження вітамінів є одним із традиційних і водночас стратегічних напрямів роботи Інституту. Значення цих досліджень стало особливо очевидним з роками. Вітамін D3 нині розглядають як майже універсальний регулятор. Було створено й низку вітамінних препаратів. Серед них — комплекс Метавітан, який певний час випускався промислово. Однак, як і у багатьох інших випадках, проєкт не отримав подальшого розвитку через відсутність ресурсів на просування.

Окремим напрямом у межах вітамінологічних досліджень Інституту стали роботи, пов’язані з профілактикою та лікуванням остеопорозу — захворювання, тісно пов’язаного з дефіцитом вітаміну D і віковою втратою мінеральної щільності кісток. Інститутом було запропоновано оригінальний препарат Мебівід, розроблений ще багато років тому як засіб комплексної дії. Серед перших, кому він запропонував цей препарат, був Борис Патон, у якого з віком з’явилися ознаки остеопорозу. 

Згодом у світі почали з’являтися комбіновані препарати на основі бісфосфонатів і вітаміну D, які підтвердили правильність обраного наукового напряму. Водночас українська розробка так і не дійшла до широкого клінічного застосування, попри наукове обґрунтування і готовність до подальших досліджень.

Лише кілька розробок на полицях аптек — чому?

На полицях в кабінеті директора Інституту зберігаються зразки лікарських засобів, створених його науковцями у різні роки, — частина з них дійшла до аптек, інші так і залишилися на етапі розробок. Ці експонати є наочним свідченням проблеми впровадження інновацій в Україні. Як наголошує директор Інституту, перехід від фундаментальних досліджень до промислового виробництва чи клінічного застосування залишається надзвичайно складним і часто блокується відсутністю сталої інноваційної політики та ефективної взаємодії з державою і бізнесом.

«На жаль, у нашій країні інноваційна політика розвинена дуже слабо. Вчені багато працюють, і коли ми бачимо, що наші результати можна використати, ми намагаємося зробити продукт на благо людини. Але шлях від фундаментальної науки до прикладної, а потім до реального продукту — ліків, діагностикуму чи технології для економіки — впровадити надзвичайно складно», — зазначає він.

За словами Сергія Комісаренка, якби Інституту вдалося реалізувати хоча б основну частину створених технологій і продуктів, це дало б змогу перейти на самозабезпечення і суттєво зменшити залежність від державного фінансування, зберігаючи при цьому статус державної установи. Такий підхід дозволив би інвестувати у закупівлю сучасного лабораторного обладнання, яке переважно є імпортним і вкрай необхідним для досліджень, а також підвищити рівень оплати праці наукових співробітників.