Гліфлозини: і серцю, і ниркам

Цей висновок більш ніж підтверджує тріумфальний вихід на ринок гліфлозинів – класу інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT2), які не тільки знижують рівень глюкози, але й позитивно впливають на плейотропні побічні ефекти на органи, які найбільше страждають від прогресування діабету.

Механізм дії гліфлозинів – інсулінонезалежний, зумовлений інгібуванням SGLT2 транспортера в проксимальних канальцях нирок, що зменшує реабсорбцію глюкози та натрію з просвіту канальця, знижує рівень глюкози в плазмі крові, підвищує екскрецію натрію та призводить до помірного дію. Гліфлозини знижують рівень глюкози в плазмі натще, а також постпрандіальну глюкозу. Однією з головних переваг гліфлозинів є незначний ризик розвитку гіпоглікемії. Це повʼязують з тим, що при їх застосуванні посилюється вироблення ендогенної глюкози та глюкагону.

Прототипи сучасних гліфлозинів

Препарати класу інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT2) вважаються новими ліками. Але насправді їх попередник зʼявився ще в… 19 столітті.

Насправді родоначальником цього класу препаратів був флоризин – сполука, виділена з кори яблуні у 1835 році. Флоризин має жарознижувальні властивості, і спочатку його намагалися використовувати для зниження симптомів малярії. Ну а глюкозуричний ефект флоризину відкрив наприкінці 19 століття німецький ендокринолог Джозеф фон Мерінг. Він також описав ефект флоризину на зниження рівня глюкози у крові та припустив, що дія флоризину відбувається у нирках – цю гіпотезу потім підтвердив його співвітчизник, патофізіолог Оскар Мінковський.

Проте протидіабетичні властивості флоризину детально досліджували лише наприкінці минулого століття. Було встановлено, що ця речовина стимулювала глюкозурію, зумовлену блокадою білків SGLT1 та SGLT2. У щурів із віддаленою підшлунковою залозою флоризин викликав глюкозурію, яка супроводжувалася зниженням глікемії та резистентності до інсуліну. Але для використання у клінічній практиці флоризин не підходив через низьку селективність щодо SGLT.

Тому фармакологи взялися за пошук нових сполук, вибіркових до SGLT2, і незабаром було відкрито прототип гліфлозинів: зʼєднання T-1095.

Перші у своєму класі

Однак перші гліфлозини змогли вийти на ринок лише десять років тому: першим став канагліфлозин. З того часу зʼявилися також і альтернативи — дапагліфлозин, емпагліфлозин, ертугліфлозин, іпрагліфлозин, бексагліфлозин: всі вони демонстрували в КІ подібні профілі ефективності та безпеки. Так, кожен із представників цього класу характеризується низьким ризиком розвитку побічних ефектів, насамперед, гіпоглікемії (хоча й не повною їх відсутністю).

Випробування інгібіторів SGLT2 неодноразово підтверджували їхню ефективність у зниженні глікемії та глікованого гемоглобіну у пацієнтів з діабетом 2 типу. Крім цього, сучасні гліфлозини неодноразово продемонстрували низку позитивних неглікемічних ефектів. Наприклад, було виявлено, що використання деяких інгібіторів SGLT2 було повʼязане зі зниженням показників печінкового стеатозу і маси тіла. Хоча тут важливіше те, що гліфлозини забезпечували зниження систолічного АТ і – головне! – нефро- та кардіопротекторна дія.

Гліфлозини: не лише проти діабету

Згідно зі статистикою, діабетична хвороба нирок (ДБН) є основною причиною термінальної стадії ниркової недостатності у розвинених країнах. 50% дорослих, які починають замісну терапію, страждають на діабет. У разі діабету 1 типу ризик розвитку ДБН становить від 20-40%, 2 типу – 10-20%.

На додаток до цього, дві третини людей з діабетом 2 типу вражають субклінічні серцево-судинні захворювання (ССЗ) – а хронічна хвороба нирок при діабеті 2 типу збільшує смертність внаслідок ССЗ утричі. Так що ДБП і ССЗ йдуть пліч-о-пліч, і їх дуже важко відокремити один від одного: якщо лікар має справу з діабетичною нефропатією, йому також доводиться мати справу з кардіоваскулярними захворюваннями.

Донедавна не існувало перевірених варіантів лікування, які могли б суттєво вплинути на результати при нефропатології або кардіоваскулярних ускладненнях у цій популяції. Гліфлозини – це ті самі довгоочікувані нові агенти, які кардинально змінили ситуацію на краще, допомагаючи відстрочити або навіть запобігти діалізу, а також значно знизити ризик госпіталізації та смерті внаслідок ССЗ.

Після багаторазових підтверджуючих КІ список показань застосування інгібіторів SGLT2 розширили. Першим, знову ж таки, став канагліфлозин, який дозволили застосовувати для зниження ризиків ДБП та ССЗ у 2019 році. Слідом за ним «підтягнулися» та інші – всі інгібітори SGLT2 стали сильним доповненням до арсеналу засобів, що використовуються для лікування коморбідних станів.

З тих (недавніх!) пір гліфлозини настільки перетворили галузі кардіології та нефрології, що деякі лікарі говорять про них уже не як про препарати для зниження глікемії, а як про клас агентів, що зменшують ризик ССЗ, які знижують рівень глюкози «як корисний побічний ефект ».