Превратности фармрынка: все ли завязано на клинических исследованиях?

Одного исследования – достаточно?

Сколько нужно провести исследований, чтобы убедиться, что препарат работает? По данным IQVIA, в 2018 почти половина всех новых маркетинговых разрешений на лекарства году основывались на данных, собранных в ходе одного (опорного) клинического исследования. Сейчас американский регулятор и вовсе предлагает упростить работу с информацией по фармпродуктам.

Между тем, еще в 1970-х и 1980-х годах FDA четко указывало, что для определения эффективности нового препарата необходимы, по крайней мере, два адекватных и хорошо контролируемых клинических исследования – всегда, «лишь за исключением редких обстоятельств». В 1997 году был принят Закон о модернизации Управления по контролю за качеством продуктов и лекарственных средств, и Конгресс пояснил, что для того, чтобы утвердить новый препарат, FDA может рассмотреть «данные одного адекватного и контролируемого клинического исследования».

Но исторически руководство FDA, казалось, склонялось к предпочтению двух адекватных и хорошо контролируемых исследований, поскольку любое отдельное испытание может подвергаться непредвиденным или необнаруженным систематическим «искажениям».

В руководстве от 1998 года FDA приводит аргументы в пользу использования двух исследований против одного. «Стоит ли полагаться на одно адекватное и хорошо контролируемое исследование? Ответ на этот вопрос всегда будет носить субъективный характер. Заключение, основанное на двух убедительных исследованиях, всегда будет более надежным, чем заключение, основанное на одном сравнительно убедительном исследовании», – отмечается в этом документе.

Конечно, регулятор признавал, что в некоторых случаях клиническая потребность или эффективность препарата достаточно велика, чтобы было достаточно одного исследования – по крайней мере, для первоначального одобрения FDA.

Но опираться на одно исследование (особенно, если это исследование проводится на специфической или маленькой выборке, не заслеплялось или использует суррогаты в качестве конечной точки) – опасно. В конечном счете, одобрение такого продукта несет риск для пациентов: препарат может работать не так, как ожидалось или может иметь проблемы безопасности, которые перевешивают его преимущества. При этом и специалисты, и чиновники не склонны полагаться на данные, собранные в постмаркетинговых исследованиях.

На основе одного испытания

Согласно исследованию JAMA, проведенному в 2014 году, в период с 2005 по 2012 год FDA одобрило 188 новых терапевтических средств для 206 показаний. 74 показания (36,8%) были утверждены на основе одного основного исследования.

Совсем недавно IQVIA опубликовала отчет, в котором говорится, что 25 из 59 (42%) новых лекарств, одобренных в прошлом году, были утверждены только на основании одного испытания. И одно из восьми одобрений полагалось только на испытания 1 или 2 фазы, испытаний 3 фазы не проводилось! Понятно, что большая часть этих продуктов относилась к инновационным препаратам для лечения орфанных заболеваний или рака.

Например, орфанное лекарственное средство Lumoxiti (AstraZeneca) было одобрено в сентябре 2018 года на основании одного исследования, в котором приняли участие менее чем 100 пациентов с редким раком крови. Stemline Therapeutics также получила одобрение в декабре 2018 года на свой Elzonris, препарат для лечения редкого, быстро прогрессирующего рака костного мозга и крови, после проведения одного исследования с участием 94 пациентов.

Хотя не все новые средства, одобренные в 2018 году на основании одного клинического испытания, относились к орфанным или онкопрепаратам. Например, Zemdri (Achaogen), лекарство от инфекции мочевыводящих путей, был одобрен на основе одного исследования с участием 604 пациентов, проводившегося в нескольких центрах в Европе, США и Мексике. Paratek Pharmaceuticals также получила одобрение на свое антибактериальное средство Nuzyra на основе одного исследования 774 пациентов с внебольничной бактериальной пневмонией.

Впрочем, так везет далеко не всем – есть и обратные примеры, когда успех клинических исследований не гарантирует успех препарата на рынке. Вот совсем свежий.

Успех клинических исследований не гарантирует успех на рынке: грустный пример

Относительно недавно кандидат для лечения фибромиомы матки от швейцарской группы Myovant Sciences показал впечатляющие результаты в клиническом исследовании, что, впрочем, не предотвратило… падение акций компании на 26%.

Liberty 1, первое исследование III фазы, в котором оценивалась эффективность релуголикса при фибромиоме матки, убедительно достигло первичной конечной точки: 73,4% женщин ответили на терапию новым лекарством по сравнению с 18,9% женщин, получавших плацебо. Ответ определялся как снижение объема менструальной кровопотери ниже 80 мл или уменьшение объема менструальной кровопотери на 50% или более. Численно это выглядело не очень хорошо для конкурентного кандидата от Abbvie, Orilissa (элаголикс), в испытаниях которого использовалась аналогичная первичная конечная точка (оба препарата являются антагонистами рецептора гонадотропин-рилизинг гормона, ингибирующими синтез гонадотропина, который стимулирует рост фибромиом).

Однако результаты релуголикса побледнели при корректировке данных, что после которых сравнение с плацебо было не таким впечатляющим. Это отчасти объясняет падение цены акций Myovant Sciences – если швейцарцы захотят успешно соперничать с Abbvie, чей кандидат уже занял неплохие позиции на рынке, им потребуются самые надежные данные.

И Myovant Sciences, возможно, их предоставит: сейчас идет Liberty 2, результаты которого должны быть получены в конце этого года. Впрочем, даже если данные Liberty 2 будут самыми оптимистичным, это не успокоит тревогу инвесторов. Дело в том, что после успешного прохождения (теоретически) стадии клинисследований рилуголикс войдет в рискованную фазу коммерческого продвижения, где ему придется состязаться с Голиафом фармрынка. Естественно, это значит, что швейцарцам потребуется собрать деньги для финансирования очень дорогостоящего лонча, успех которого не так предсказуем, как победа в клинических исследованиях.

Что ж, возможно, релуголиксу больше повезет в SPIRIT 2 – исследовании, где он оценивается как обезболивающее при эндометриозе. Пока же видно, насколько конъюнктурны утверждения американского регулятора: «сквозь пальцы» одобряются в основном препараты, на которые существует огромный политический запрос (хотя он и позиционируется как социальный). Для остальных же проектов фармпроизводителей стоимость успеха поистине огромна.