Неповна картина: про що мовчить виробник Actos

Ірина Шатинська, кандидат медичних наук, Марина Чібісова, Медична газета «Ваше здоров'я»

У своїй роботі лікар щодня робить вибір між користю та ризиком щодо існуючих варіантів терапії. Аби прийняти таке рішення, потрібно мати вичерпні дані про дію того чи іншого препарату. На жаль, коли йдеться про великі гроші, навіть всесвітньо відомий виробник може випадково «загубити» результати незручних досліджень. Про це свідчить гучний скандал, який вибухнув навколо препарату Actos від японського фармацевтичного гіганта Takeda. Виявилося, що на іншій шальці ваг лежить ризик для пацієнта отримати рак сечового міхура.

50 відтінків напівправди

Зазвичай виробники лікарських засобів намагаються «перестрахуватися» і включають до інструкції всі можливі наслідки для здоров’я пацієнта, особ­ливо коли це стосується «серйозних» цукрознижуючих препаратів, до яких належать тіазолідиндіони.

Проте у випадку зі згаданим препаратом на кону стоїть забагато: відомо, що Actos був одним із найуспішніших продуктів Takeda Pharmaceuticals. Продажі від нього становили більше чверті від загального прибутку компанії.

Високою затребуваністю препарат зобов’язаний, перш за все, своїй більш сприятливій дії на серцево-судинну систему порівняно з іншими протидіабетичними засобами даного ряду.

Діюча речовина препарату — піоглітазон — є високоселективним агоністом γ-рецепторів, що активуються проліфератором пероксидом. Згідно з інструкцією, Actos знижує інсулінорезистентність у периферичних тканинах і в печінці, у результаті чого відбувається збільшення витрати інсулінозалежної глюкози та зниження викиду глюкози з печінки. Крім того, піоглітазон не стимулює секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози.

У липні 1999 року Actos навіть був виз­наний кращим препаратом серед тіазолідиндіонів. Крім того, діюча речовина Actos стала основою для створення нових цукрознижуючих препаратів компанії Takeda, зокрема, Sonias (препарат для лікування цукрового діабету 2-го типу, який складається з фіксованої дози Actos та глімепіриду), а також Liovel (у США зареєстрований як Oseni, поєднує в собі діючі речовини Nesina й Actos).

Тож, враховуючи значення препарату Actos для компанії, можна зрозуміти її небажання дискредитувати свого головного «годувальника». На жаль, така «сором’язливість» виробника іноді дорого коштує пацієнтові.

Прецедент ціною в 9 млрд

На цей час до суду США надійшло вже 6 позовів від пацієнтів, які пов’язують вживання препарату Actos із розвит­ком у них онкопатології сечового міхура. Основна претензія до виробника — саме приховування даних щодо можливості такого «побічного ефекту».

Згідно з інформацією, отриманою в ході судового розгляду, напередодні виходу препарату Actos на світовий ринок у 1999 році компанією було проведено ряд досліджень на лабораторних тваринах, у яких зареєстровано підвищений ризик розвитку раку сечового міхура на тлі призначення згаданого лікарського засобу. У позовній заяві пацієнтів щодо Actos підкреслюється, що компанія Takeda вчасно не надала результатів цих лабораторних досліджень регуляторним органам охорони здоров’я США і фактично їх проігнорувала. Виробника також звинувачують у тому, що він, незважаючи на результати лабораторних досліджень на тваринах, продовжував продаж лікарського засобу, при цьому не надав адекватної інформації в інструкції до препарату Actos працівникам медичної галузі та споживачам у вигляді попередження про можливість розвитку раку сечового міхура внаслідок довготривалого вживання засобу.

У квітні 2014 року федеральний суд штату Луїзіана виніс рішення, згідно з яким Takeda та її партнер Eli Lilly зобов’язані виплатити більше 9 млрд доларів пацієнтові, у якого розвинувся рак сечового міхура після початку терапії Actos. На сьогодні це найбільший штраф, який будь-коли мала сплатити фармацевтична компанія. І хоча по інших 5 позовах суд виграла Takeda, навіть це єдине рішення на користь пацієнта компанія опротестувала. У багатьох же розвинених країнах виник­ли питання до відомого виробника.

Пристрасті тривають

Зокрема, у Франції застосування препарату Actos призупинено, у Німеччині рекомендовано не починати терапію згаданим лікарським засобом у нових пацієнтів. Таке рішення ґрунтується на результатах двох проведених ретрос­пективних досліджень, у яких взяли участь пацієнти старше 40 років з діаг­нозом «Цукровий діабет».

У десятирічне обсерваційне когортне дослідження Kaiser Permanente (січень 1997 — квітень 2008 рр.), що проводилося в США, було включено понад 193 тисячі пацієнтів. Проміжний огляд даних цього дослідження показав, що вік, стать, куріння, прийом інших препаратів для лікування діабету та додаткові фактори в цілому не чинили значного впливу на підвищення ризику розвит­ку раку сечового міхура у пацієнтів, що приймали піоглітазон, порівняно з пацієнтами, які ніколи його не застосовували (співвідношення шансів [СШ] = 1,2, 95% довірчий інтервал [ДІ] = 0,9-1,5). Однак тривале лікування піоглітазоном (більше 12 місяців) було асоційоване із 40% підвищенням ризику розвитку раку сечового міхура (СШ = 1,4, 95% ДІ = 1,03-2,0).

Результати ретроспективного когортного дослідження Французького національного плану медичного страхування (French National Health Insurance Plan Investigation), що було проведене у Франції в 2006-2009 рр. і включало близько 1,5 млн хворих на діабет, показали статистично значуще підвищення ризику раку сечового міхура при кумулятивній дозі піоглітазону понад 28 мг (СШ = 1,75, 95% ДІ = 1,22-2,5) і при прийомі препарату Actos понад 1 рік (СШ = 1,34, 95% ДІ = 1,02-1,75), причому в чоловіків ризик був вищим, ніж у жінок (СШ = 1,28, 95% ДІ = 1,09-1,51).

Ставитися до препарату Actos з обережністю закликали також у Канаді: у квітні 2012 року Міністерство охорони здоров'я та Урядове агентство безпеки лікарських засобів Канади опублікували попередження про небезпеку при прийомі цього лікарського засобу, що ґрунтувалось на результатах згаданих досліджень. У повідомленні говориться, що навіть у короткостроковій перспективі використання препарату Actos може збільшити ризик розвитку раку сечового міхура.

У США головний регулюючий орган FDA вимагав від виробника внести в інструкцію до лікарського засобу попередження для споживачів про потенційні ризики, пов’язані з розвитком онкологічного захворювання.

У червні 2011 року FDA випустило попередження щодо можливості розвит­ку раку сечового міхура внаслідок вживання Actos. Нове попередження FDA вийшло відразу після власного проміжного аналізу епідеміологічного дос­лідження, проведеного корпора­цією Takeda Pharmaceuticals під тиском фактів, що відкрилися. Інформація у попередженні має такий вигляд: «Пацієнти, які приймають Actos, повинні проконсультуватися зі своїм лікарем при перших ознаках болю в нижній частині живота або в спині, а також при появі крові або червоного кольору сечі. FDA також рекомендує пацієнтам негайно припинити прийом препарату Actos, якщо вони отримують лікування з приводу раку сечового міхура».

До лікарів FDA звернулася з проханням зважити цінність препарату для контролю цукрового діабету порівняно з ризиком розвитку раку сечового міхура. Проте, незважаючи на всі отримані дані, препарат не був вилучений з продажу в США.

Більш того, діюча речовина піоглітазон міститься і в інших протидіабетичних засобах, що представлені в країні, — Acto-plus Met XR, Acto-plus Met і Duetact.

Рак або діабет — складний вибір

Звичайно, протипоказання існують до будь-якого лікарського засобу. Американське дослідження Cleveland Clinic Study показало, що Actos також здатен збільшувати ризик серцевого нападу до 42%. Крім того, препарат може чинити несприятливу дію на роботу печінки, провокувати розвиток гепатиту, підвищення активності печінкових ферментів і печінкової недостатності. Як ставитися до цієї інформації, кожен спеціаліст вирішує для себе самостійно.

Поширення цукрового діабету на цей час набуло форм неінфекційної епідемії, тому ефективні гіпоглікемічні ліки — нехай у них і перелік протипоказань розміром із простирадло — завжди залишаються актуальними. Проте лікар повинен бачити це «простирадло», аби розуміти, на які сюрпризи чекати від лікарського засобу. І якщо виробник «замовчує» життєво важливі дані, є певний сенс не мати з ним справ.

Якщо переваги препарату Actos змушують застосовувати його надалі, ВООЗ радить пильно відстежувати в пацієнтів ознаки розвитку раку сечового міхура, такі як гематурія, позиви на сечовипускання, біль при сечовипусканні, біль у спині або в нижніх відділах живота.

Справедливість не перемогла

Спроби виробника полегшити тягар покарання, на жаль, увінчалися успіхом. 27 жовтня 2014 року суд виніс рішення про зменшення суми виплат до 36,8 млн доларів. Таким чином, Takeda замість 6 млрд доларів заплатить 27,65 млн, а Eli Lilly замість 3 млрд доларів — 9,22 млн.

Віце-президент і головний юрисконсульт Eli Lilly Майк Харрінгтон сказав: «Нез­важаючи на те, що ми співчуваємо позивачу, вважаємо, що немає доказів, які підтверджують висунуті звинувачення». Також він додав, що компанія докладає всіх зусиль, аби змінити прийняте судом рішення.

«Ми розцінюємо зменшення суми штрафу як крок у правильному напрямку, тим не менш ми впевнені, що якою б не була сума штрафу, вона не обґрунтована доказами, представленими в суді. Ми маємо намір подати апеляцію», — сказав віце-президент і головний юрисконсульт Takeda Кеннет Грейсман.

На компанію чекає ще ряд судових розглядів, оскільки проти неї подано більше 8 тисяч аналогічних позовів.