Онколитические вирусы усилят клеточную терапию рака

Иммунотерапия рака с использованием CAR-T клеток — трансгенных Т-клеток с химерными антигенными рецепторами, которые изготавливаются индивидуально под конкретный опухолевый антиген, — также один из наиболее эффективных и революционных в онкологии методов. Некоторые CAR-T клетки уже утверждены, многие проверяются в клинисследованиях. Терапевтические T-лимфоциты, экспрессирующие Т-клеточные рецепторы (TCR), — еще один перспективный инструмент клеточной терапии рака. Исследователи из США решили проверить, насколько изменится эффективность этих подходов, если использовать их в сочетании с онколитическими вирусами.

Авторы, испытавшие комбинацию иммунотерапии и онколитического вируса миксомы (MYXV), продемонстрировали противоопухолевую активность CAR-T и TCR-T лимфоцитов, инфицированных вирусом миксомы в условиях солидных опухолей. Неспособность MYXV инфицировать здоровые клетки делает его одним из самых перспективных инструментов окнколитической виротерапии. Почему MYXV тропен только к опухолевым клеткам, пока не совсем понятны, но 70% линий злокачественных клеток человека признаны чувствительными к MYXV.

В экспериментах использовались вирусы, меченые флуоресцентным белком tdTomato, и этот маркер показал, что при комбинации с препаратами клеточной терапии MYXV проникает внутрь опухолевых клеток и реплицируется в них.

Анализ цитотоксичности MYXV-инфицированных клеток CAR-T in vitro не выявил принципиальной разницы между инфицированными и обычными клетками CAR-T. Однако способность лизировать злокачественные клетки повышалась при использовании различных комбинаций CAR-T и CAR-T с MYXV. Оптимальная активность наблюдалась в пропорции 90% CAR-T и 10% CAR-T с MYXV. Такой клеточный «микс» авторы отобрали для дальнейшей проверки, показавшей что внутриопухолевое введение этой комбинации инфицирует и ингибирует рак. В некоторых случаях положительный эффект наблюдался при сочетании в\в и внутриопухолевого введения препарата.

В дальнейших экспериментах авторы обнаружили, что смесь 90% CAR-T и 10% CAR-T-MYXV преодолевает приобретенную резистентность у солидных опухолей.

Терапевтические T-клетки при контакте с раковыми индуцируют классический апоптоз и пироптоз, а «подключение» вируса запускает еще один деструктивный механизм: аутоз. Аутотическая смерть клетки имеет уникальные особенности: увеличение аутофагосом и свертку ядер на ранних стадиях и очаговое набухание околоядерного пространства на поздних стадиях. В процессе аутоза, инициированного вирусом, гибнут не только раковые клетки, являющиеся его непосредственной мишенью, но и соседние злокачественные клетки. Этот нюанс особенно важен для разработки методов лечения мультирезистентных солидных опухолей.