Pharmaceutical experts Forum 2024: ответы на вопросы, волнующие фармацевтов и врачей

Поэтому, в День фармацевтического работника, врачи, которые знают не понаслышке (поскольку преподают фармацевтам на до- и последипломном уровнях) какой именно информации не хватает в ежедневной работе фармацевтам, объединились и сделали им подарок, создав Pharmaceutical experts Forum 2024 – конференцию несколько необычного формата – когда сессии ответов на вопросы аудитории длились иногда дольше, чем доклады. И, надо сказать, аудитория оценила такое внимание к себе и была гиперактивна!

Инициатором и организатором мероприятия выступил провайдер НПР, компания Школа инновационной медицины (SIM), все мероприятия которой проходят при научной поддержке Центра инновационных медицинских технологий НАН Украины.

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики играют решающую роль для успеха лечения

Для фармацевта фармакокинетика – это базовые знания, поэтому он может существенно помочь врачу, когда нужно спрогнозировать, как именно будет вести себя назначенная молекула в организме человека в конкретных/индивидуальных обстоятельствах, ведь врачи не изучали фармакокинетику в таком объеме, как фармацевты. А между тем это очень важная наука, практическое применение которой объяснил профессор и заведующий кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации фармфакультета НМУ имени А.А.Богомольца Николай Валентинович ХАЙТОВИЧ.

Когда мы назначаем пациентам фармакотерапию, то в большинстве случаев помогаем им этим вмешательством. Ведь терапия базируется на данных доказательной медицины. Но у кого-то почему-то все же может возникнуть какой-то побочный эффект. А кто-то вообще никак не отреагирует на эту терапию, будто и не принимал никаких лекарств. Почему? Все из-за т.н. индивидуального ответа на лечение!

Он зависит от генетики (50% значимости реакции на ЛС) и других аспектов. Например, от возраста, пола, имеющихся сопутствующих болезней и тяжести течения основного заболевания. Важным фактором является путь введения и форма ЛС, а также взаимодействие с другими лекарствами, потребляемыми человеком и всем другим, что он потребляет кроме лекарств – от пищевых продуктов до вредных привычек (никотин, алкоголь и т.п.). Например, никотин может способствовать более быстрому выведению из организма определенных лекарств (некоторых антипсихотиков, например), а этанол в маленьких дозах существенно улучшает метаболизм, поэтому сердечно-сосудистые ЛС могут не работать на таком фоне, потому что будут быстрее выводиться из организма.

В отличие от фармакодинамики, которая, наоборот, представляет собой совокупность эффектов, оказываемых на организм лекарством.

Обстоятельства, при которых ЛС работает так, как мы того ожидаем

Применяя любой лекарственный препарат, первая задача – обеспечение его определенной концентрации в крови – именно это определяет фармакокинетика.

Когда ЛС применяется любым путем, кроме внутривенного, неизбежно проходит этап всасывания, который должен обеспечить соответствующую концентрацию в крови его свободного вещества/фракции (на молекулярные мишени влияет только она). Но иногда речь идет о 1-2% применяемого/принимаемого вещества. Например, в ибупрофене менее 1% свободной фракции попадает в кровоток и будет влиять на молекулярные мишени, а 99% – это связанная (с белками крови) фракция.

Следовательно, ожидаемый эффект от ЛС будет достигнут только при наличии определенной его концентрации в крови. И эта концентрация может снижаться с разной скоростью. Часто это зависит от ферментов метаболизма, осуществляемого в две фазы, и ферменты каждой будут влиять на скорость выведения свободной фракции ЛС из крови.

Риски токсичности всегда сопровождают фармакотерапию, равно как и полезные эффекты, которых мы ожидаем от лекарства. Например, назначая некоторые антипсихотики (к примеру, галоперидол) с высокой вероятностью можем ожидать и нежелательных побочных эффектов из-за того, что препарат обладает низким терапевтическим индексом (ТИ – это соотношение дозы ЛС, которая у 50% пациентов вызывает токсическое действие и дозы, которая у 50% пациентов вызывает ожидаемый терапевтический эффект). Другие ЛС, с высшим ТИ, могут вообще не оказывать токсического действия и быть более безопасными. Но учитывать возможность токсического действия необходимо даже для ЛС с высоким терапевтическим индексом!

Есть также т.н. дозозависимые побочные эффекты, возникающие в результате низкого ТИ, что важно брать во внимание сейчас, когда распространенность болевого синдрома среди населения очень велика и используется большое количество обезболивающих ЛС в т.ч. опиоидных, антидепрессантов и т.д. Это просто проследить на примере фаворита продаж – молекулы амитриптилина. Он мог бы быть еще популярнее, если бы не его низкий ТИ и способность метаболизироваться в І и ІІ фазах, и в І-й – ферментом, который у 30% людей изменен, что не позволяет амитриптилину действовать так, как мы ожидаем.

Следует помнить, что дозозависимые эффекты заложены в природу некоторых ЛС и встречаются значительно чаще, чем это диагностируется (а, соответственно, и подается информация в систему фармаконадзора): в мире – это 65-80% всех побочных эффектов ЛС.

По классификации ВОЗ нежелательные побочные реакции (НПР) разделяют по типам:

• Тип А (augmented) – зависимые от дозы;
• Тип B (bizarre) – не зависимые от дозы (аллергические, псевдоаллергические, идиосинкразия – повреждение тканей метаболитами лекарственных веществ, вследствие чего возникает иммунологическая интолерантность);
• Тип C (continuing) – реакции при длительном использовании;
• Тип D (delayed) – отсроченные реакции;
• Тип E (end-of-use) – реакции, связанные с синдромом отмены;
• Тип F (failure of therapy) – неэффективность терапии.

Сессия «спрашивайте – ответим»

Как уже отмечалось выше, во время эфира невозможно было ответить на все вопросы, которыми буквально изобиловал чат конференции. Но мы обещали наверстать это и дать ответы от экспертов на самые интересные из них на страницах нашего издания. Итак, выполняем с удовольствием!

Является ли биоэквивалентность единственным показателем идентичности бренда и генерика? Нужно ли учитывать еще какие-нибудь факторы?

– Биоэквивалентность подтверждает, что процессы фармакокинетики (всасывание, распределение, метаболизм и выведение) у генерического препарата практически не отличаются от таковых у брендового препарата, обеспечивая схожую биодоступность.

В последнее время также принимают во внимание наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности – то есть способности у генерика быть столь же эффективным, как оригинал.

Почему ибупрофен противопоказан при лихорадке во время ветрянки у детей или опоясывающем герпесе у взрослых?

– В инструкции для лекарственного средства не написано, что ибупрофен противопоказан при данных состояниях. Однако раздел «Особенности применения» содержит рекомендацию избегать применения ибупрофена при ветряной оспе, поскольку данная инфекция может вызывать тяжелые гнойные осложнения со стороны кожи и мягких тканей и в настоящее время нельзя исключать влияние нестероидных противовоспалительных препаратов.

Как индивидуальные генетические особенности могут влиять на метаболизм обезболивающих ЛС?

– Нестероидные противовоспалительные средства метаболизируются ферментом CYP 2C9, а полиморфизм гена CYP 2C9 встречается редко. Другая ситуация с опиоидами. Например, трамадол метаболизируется под действием фермента CYP 2D6, а почти 20% украинцев – носители полиморфизма этого гена, определяющего фенотип «слабого метаболизатора». Поскольку трамадол является пролекарством, только благодаря метаболизму он превращается в активное соединение, поэтому «слабые метаболизаторы» могут не испытывать обезболивания при применении обычных доз трамадола.

Как меняется фармакокинетика ферментных препаратов при пероральном и парентеральном введении? Какие факторы влияют на фармакокинетику ферментных препаратов?

– Что касается ферментных препаратов, то значение имеет их поступления совместно с пищей в кишечник, поэтому чем меньше размеры активной частицы, тем больше возможность ферментного препарата смешиваться с пищей, иметь большую поверхность для взаимодействия, а следовательно, и более высокую эффективность.

Как лекарственная форма может влиять на продолжительность действия лекарственного средства и частоту его приема?

– Формы с медленным высвобождением обеспечивают постепенное всасывание и поддержание действующей концентрации в крови. Соответственно, это позволяет уменьшить частоту приема препарата.

Формы обезболивающих средств с более быстрым всасыванием и ранним наступлением максимальной концентрации в крови позволяют получить более быстрый результат. 

Можно ли делить содержимое капсулы (например, креона), если нужно снизить дозировку?

– Целесообразность уменьшения дозировки при использовании креона с микросферами относительна, роль имеет объем и характер пищи. Но при необходимости эти капсулы можно вскрывать и добавлять минимикросферические гранулы в пищу (это разрешено инструкцией).

Какие направления исследований в области фармакокинетики лекарственных форм наиболее перспективны сегодня?

– Разработка современных форм с прогнозируемой биодоступностью, изучение генетических аспектов деятельности транспортеров лекарственных средств и ферментов метаболизма, изучение влияния взаимодействия лекарственных средств на их концентрацию в крови и некоторые другие.

С какими препаратами опасно совмещать прегабалин?

– Прегабалин обладает высокой биодоступностью, низким процентом связи с белками плазмы крови и практически не метаболизируется, поэтому фармакокинетическое взаимодействие для него не актуально. Но он может вызвать усиление эффектов препаратов, влияющих на ЦНС через синергическое действие с антидепрессантами, антипсихотиками, этанолом и т.д.

Резюме

Безусловно, программа конференции, о которой мы немного рассказали сегодня, содержала много других интересных докладов от ведущих экспертов разных направлений медицины, харизматичных спикеров, способных зажечь своей влюбленностью в профессию любого. А это значит, что впереди еще много интересного, следите за нашими обновлениями на этом сайте и в наших социальных сетях. Не пропускайте интересного, наслаждайтесь наукой и познанием!