Энзибиотики: антибактериальные ферменты – еще одна альтернатива антибиотикам

Энзибиотики имеют белковую природу и проявляют новый, уникальный механизм действия, повышенную специфичность в отношении патогенных бактерий и сниженную вероятность развития резистентности. Пожалуй, наиболее значимым и поразительным преимуществом энзибиотиков является способность уничтожать устойчивые к «классическим» антибиотикам микробы.

Энзибиотики как ответ на проблему микробной резистентности

Нерациональное использование противомикробных средств привело к значительному росту случаев бактериальной резистентности, отмечаемой у многих значимых с медицинской точки зрения микроорганизмов, таких как Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus.

Проблема лечения устойчивых бактериальных инфекций еще более усугубляется ограниченным числом новых антибиотиков с новыми механизмами действия. Таким образом, сохраняется острая потребность в разработке противомикробных препаратов, способных истреблять полирезистентные микроорганизмы. В этом контексте энзибиотики считаются не только интересным, но и очень перспективным классом инновационных антибактериальных средств.

Это совершенно новый исследовательский подход, в котором для борьбы с патогенными бактериями используются ферменты. Впрочем, термин «энзибиотик», который представляет собой комплекс из двух слов «фермент» + «антибиотик», впервые появился еще в начале 2000-х.

Часто энзибиотики относят к более консервативному направлению разработок, бактериофагам, поскольку часть из них получают из этих вирусов. Однако это совершенно самостоятельная группа терапевтических агентов, обладающих уникальными характеристиками:активностью, многосторонними механизмами действия, высокой эффективностью, специфичностью, структурным разнообразием и пр.

Эти ферменты также отличаются низкой вероятностью развития бактериальной резистентности и отсутствием наблюдаемой перекрестной резистентности с применяемыми в настоящее время антибиотиками. Поскольку некоторые энзибиотики нацелены на высококонсервативные структуры в бактериальной клеточной стенке, патогены не могут развивать к ним устойчивость. Именно это превращает ферменты в идеальное оружие против резистентных к антибиотикам патогенов.

6 видов

На сегодня выделяют шесть основных категорий энзибиотиков. К ним относятся ферменты как фагового, так и бактериального или даже животного происхождения.

1. пептидогликангидролазы (PGH), которые включают эндолизины и вирион-ассоциированную пептидогликангидролазу;
2. полисахариддеполимеразы (PSD);
3. ферменты, разрушающие биопленку;
4. аутолизины, расщепляющие пептидогликан;
5. бактериоцины — антибактериальные протеины или пептиды, продуцируемые бактериями, которые ингибируют рост близкородственных микроорганизмов. Наиболее хорошо изученным бактериоцином является лизостафин, первоначально открытый еще в 1964 году. Это антимикробный фермент, продуцируемый штаммами S. simulans, который распознает структуры, уникальные для всех стафилококков.
6. лизоцимы — ферменты животного происхождения, обнаруженные в биологических жидкостях организма, например, в слюне. Хотя чаще всего испытываются микробные лизоцимы, продуцируемые штаммами бактерий, такими как Streptomyces erythraeus, или грибами, например, Chalaropsis sp.

Некоторые авторы выделяют также энзибиотики с противогрибковой активностью – т.н. грибковые эндоглюканазы.

На сегодня большинство ферментов, используемых в качестве энзибиотиков, представляют собой эндолизины, полученные из бактериофагов.

Эндолизины, наиболее распространенные энзибиотики, кодируемые бактериофагами, обладают гидролазной активностью. Расщепляя различные консервативные структуры пептидогликана – ключевого компонента клеточной стенки бактерий – эндолизины нарушают целостность микробной клетки, что в итоге приводит к ее лизису и смерти.

Однако для борьбы с инфекциями можно использовать и другие природные, а также синтетические ферменты. На различных животных моделях было показано, что генно-инженерные ферменты активны как против грамположительных, так и против грамположительных бактерий. Некоторые из таких кандидатов прошли различные этапы доклинических и клинических исследований.

Клинические достижения энзибиотиков

Первым примером успешного использования бактериолитического фермента в лечении системной инфекции, стали испытания на мышиной модели, зараженной Bacillus anthracis. Этот успех, датированный 2002 годом, положил начало волне исследований, включающих открытие и развитие бактериолитических ферментов для лечения инфекций. Литические ферменты были протестированы на множестве разных моделей против грамположительных и грамотрицательных бактерий.

В наше время наиболее активно проверяются две основных группы фаговых ферментов, относящихся к энзибиотикам:

1. пептидогликангидролазы (лизины), которые разрушают бактериальный пептидогликановый слой,
2. и полисахаридные деполимеразы, которые воздействуют на внеклеточные или поверхностные полисахариды, т. е. разрушают биопленки \ матрикс

В частности, энзибиотики недавно попробовали (и снова-таки успешно) использовать как альтернативный терапевтический подход для лечения ортопедических инфекций, спровоцированных метициллин-резистентным стафилококком. (Метициллин-резистентный S. aureus –пожалуй, самая распространенная цель этих экспериментальных препаратов.) Также с положительными результатами их применили в лечении осложненных респираторных инфекций.

Пожалуй, единственным существенным недостатком энзибиотиков является то, что за их разработку берутся малоизвестные биотехнологические компании, не располагающие ресурсами для быстрого развития своих проектов. На сегодня своих кандидатов удалось вывести на средние стадии клинического развития таким игрокам, как GangaGen, iNtRON Biotechnology, ContraFect и Micreos – и возможно, к ним вскоре присоединятся другие амбициозные компании, задавшиеся целью победить бактериальную резистентность.