Генная терапия гемофилии: так близко и так далеко одновременно

Результат одной мутации

Мутации в одном из двух (от какого именно зависит тип – А или В) генов предопределяют дефицит одного из ключевых белков, участвующего в процессе свертывания крови. При гемофилии A это фактора VIII, при гемофилии B – фактора IX. Из-за этого люди с этим заболеванием предрасположены к опасным кровотечениям, не только возникающим в ответ на повреждение/травму, но и внутренним. Со временем это приводит к проблемам с суставами и другими органами. По статистике, около 60% таких пациентов страдают тяжелой формой гемофилии: в их организме почти не вырабатывается фактор свертывания крови.

Тем временем перечень наследственных заболеваний, для излечения которых исследователи разрабатывают препараты генной терапии, быстро растет. И, казалось бы, вот-вот должно появиться и средство от гемофилии – всего «одним уколом» и навсегда! Однако гемофилия оказалась твердым орешком…

Идеальная и неуловимая мишень

Действительно, гемофилия всегда казалась идеальной мишенью для генной терапии. И вот две основные причины, почему.

1. Заболевание обусловлено одной-единственной мутацией, причем в этом случае ген должен быть вставлен, а не вырезан.
2. Чтобы исправить гематологический дефект и избавить пациента от постоянных переливаний крови, даже небольшое повышение уровня дефицитного белка – фактора свертываемости крови – может иметь огромное терапевтическое влияние.

Но не тут-то было: первым камнем преткновения для разработчиков средств генной терапии гемофилии стало нестабильное/недолгосрочное повышение недостающего фактора свертываемости крови. Ведь чем заманчива генная терапия – и чем, как правило, оправдается ее высокая стоимость? Возможностью излечиться однократной инъекцией. К сожалению, первые экспериментальные препараты генной терапии гемофилии работали недолго.

Конкретная – не «пробирочная» – возможность избавиться с помощью генной терапии от гемофилии появилась только в прошлом году, после десятилетий исследований.

К настоящему времени фармразработчики запустили семь программ по лечению гемофилии A и B, дошедших до стадии проверки в испытаниях с участием людей.

Программы по разработке препаратов генной терапии гемофилии

* продан CSL Behring в 2020-м

Программы BioMarin и Uniqure продвинулись дальше всех и в некоторых случаях продемонстрировали потрясающую способность значительно и надолго повышать уровень фактора свертывания крови у пролеченных пациентов.

Двойной удар

Итак, стабильный прогресс в клинических исследованиях приблизил к финишу лишь два таких метода лечения, правда, весьма многообещающих, как считали эксперты.

Один из них, препарат от гемофилии A (наиболее распространенной формы этого наследственного заболевания крови), находился на рассмотрении регулирующих органов в США. Другой вариант, связанный с более редкой формой гемофилии B, практически не отставал от него на последнем этапе клинических исследований.

1. Roctavian от BioMarin Pharmaceutical – препарат генной терапии гемофилии А,
2. AMT-061 от UniQure – препарат генной терапии гемофилии В.

К сожалению, за оптимистичными новостями последовали две серьезные неудачи. В августе прошлого года американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов неожиданно заблокировало рассмотрение досье на Roctavian, запросив у разработчика дополнительные данные, на сбор которых уйдет еще как минимум год, а возможно, и целых два.

Спустя несколько месяцев после этого еще более громкий удар настиг второго кандидата: исследователи заподозрили, что в развитии рака печени у одного из участников испытания, виноват препарат для лечения гемофилии B, разработанный голландской биотехнологической компанией UniQure. Тем временем UniQure избавилась от этого актива – у компании есть еще проект по гемофилии А.

UniQure – вообще уникальная компания, сражающаяся с редкими заболеваниями, равно как и с попытками поглощения с 1998 (!) года, – предпочла избавиться от этого балласта. Компания, выкупившая ее препарат, сообщает о том, что он эффективен даже при резистентной гемофилии (у пациентов с антителами), и повышает уровень недостающего белка как минимум на 6 месяцев. Однако остается нерешенным вопрос безопасности, и его последствия трудно исправить, даже если «ложечки найдутся», и препарат признают абсолютно «невиновным» в упомянутом случае онкозаболевания – что скорее всего и случится, поскольку у пациента с раком печени в анамнезе указаны сразу два фактора риска, гепатит В и С.

В целом, обе внезапные неудачи отрицательно отразились на прогрессе в разработке других препаратов генной терапии, причем не только гемофилии. В целом, регуляторы пообещали строже относиться к рассмотрению регистрационных досье на такие препараты, которые «обещают огромные преимущества, но также могут приводить к непредсказуемым последствиям».

Генная терапия гемофилии: многообещающие проекты

С другой стороны, такой пессимизм может быть преувеличен. Ведь если посмотреть на таблицу, большинство оставшихся проектов «тянут» фармгиганты с большими финансовыми подушками. Например, тандем Pfizer/Sangamo Therapeutics сейчас оценивает пятилетнюю безопасность, переносимость и эффективность четырех различных доз своего кандидата в выборке взрослых мужчин с тяжелой формой гемофилии А в возрасте от 19 до 47 лет. Правда, аналогичный проект фармгиганта по гемофилии В, проводимый совместно со Spark Therapeutics, пока что на стадии сравнения со стандартной терапией.

Намного дальше продвинулся еще один кандидат Spark Therapeutics, разрабатываемый совместно с Roche: в этом году будет запущено исследование III фазы с оптимизированной дозой и режимом иммуномодуляции, позволяющими избежать любых будущих неудач, которые могут сорвать программу. (Компании определили, что у некоторых пациентов эффективность со временем снижалась из-за иммунного ответа, хотя остальные участники показали «самую длительную стабильную экспрессию фактора FVIII после проведения экспериментальной генной терапии».

А вот Ultragenyx Pharmaceutical, развивающая DTX201 / BAY 2599023 в партнерстве с Bayer AG, не спешит: в конце 2020-го компания представила данные фазы исследования ½, которые «демонстрируют дозозависимое и устойчивое повышение уровня фактора VIII без каких-либо доказательств потери экспрессии в течение периода наблюдения между 40 и 80 неделями после терапии». О серьезных нежелательных явлениях, связанных с лечением, не сообщалось – как и о дальнейших исследованиях.

Тем временем Freeline Therapeutics учла проблемы, настигшие BioMarin Pharmaceutical с FDA. Британская компания сообщает, что модифицировала дизайн клинических исследований своего кандидата FLT180a, что поможет ей закончить испытание фазы 2b ранее запланированного основного исследования фазы 2b / 3 – их результаты будут готовы к концу 2021 и 2022 года соответственно. Параллельно компания работает над соблюдением производственных требований FDA. Разработчик считает, что сможет подать досье на препарат в FDA к концу 2024 года и получить ускоренное одобрение в том же году. Основываясь на результатах исследования B-AMAZE с ранжированием доз, которое продемонстрировало реакцию на дозу в четырех когортах пациентов, Freeline Therapeutics считает, что три избранные дозы FLT180a могут обеспечить повышение фактора IX в диапазоне 50-150%.