Вакцина от гепатита С: 30 лет ожидания

Некоторые тяжелые инфекции никак не «поддаются» профилактике вакцинами, и вирусный гепатит С, подвергающий своих жертв высокому риску развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, все еще остается в их числе. Людей, далеких от вирусологии, этот «пробел» удивляет, ведь на сегодня человечество имеет возможность защититься прививками от многих опаснейших инфекций, начиная от калечащего полиомилеита и фатального бешенства, и заканчивая просто неприятной зудящей ветрянкой. В наши дни разрабатываются вакцины даже от гонореи! К сожалению, с гепатитом С совершенно другая история…

Вакцина от гепатита С: противоречивый успех двойной прививки

Совсем недавно международная команда ученых очередной раз предприняла попытку предупредить развитие этой хронической инфекции с помощью вакцинации, применив новую тактику. (И в контексте ковидных вакцин назвать ее провальной язык не повернется!)

В их случае в масштабном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 1\2 фазы по оценке эффективности нового режима вакцинации в профилактике хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV), совместно применялись сразу два кандидата.

В новом режиме оценивалась:

• рекомбинантная вакцина на основе аденовирусного вектора аденовируса3 (ChAd3);
• с последующим усилением другой вакциной на основе модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA).

Оба кандидата кодируют структурные и неструктурные белки вируса гепатита C (HCV): NS3, NS4, NS5A, E1 и E2, а также специфический белок HCV 1b генотипа NS5B.

Результаты испытания хоть и не показали 100-процентную эффективность в предотвращении развития хронической инфекции, все же впечатлили: экспериментальные прививки значительно облегчали течение болезни по показателю вирусной нагрузки.

Итак, 548 участников из группы высокого риска заражения поровну распределили в две группы – вакцины или плацебо. На конец исследования Т-клеточный ответ на возбудителя определялся у 78% участников, прошедших вакцинацию.

Однако хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита С, была диагностирована у:

• 19 добровольцев из группы привитых;
• 17 добровольцев из группы плацебо.

С другой стороны, среди двух групп средний показатель пиковой вирусной нагрузки (РНК HCV) отличался на порядки:

• 152,51×103 Ед/мл в стратификационной группе;
• против 1804,93×103 Ед/мл в группе плацебо.

По частоте серьезных нежелательных явлений различий между группами не было. Таким образом, исследователям все же удалось индуцировать специфический Т-клеточный ответ у вакцинированных лиц, а также обеспечить значительное снижение вирусной нагрузки в случае заражения. Хотя, конечно, процент иммунизированных был не настолько высок, чтобы можно было говорить о победе над гепатитом С. Кроме того, до сих пор существуют сомнения относительно роли определенных антител против вируса гепатита С в борьбе с инфекцией.

Вакцина от гепатита С: причины серийных неудач

Вообще, самые первые попытки по разработке вакцины против гепатита С начались практически 30 лет тому назад – буквально сразу, когда был определен возбудитель этой инфекции. С тех пор ученые проверили несколько десятков потенциальных кандидатов. Некоторые из этих препаратов, разработанных в основном за последнее десятилетие, прошли ограниченную проверку на людях, но ни один из них не добрался до медучреждений. И этому много объяснений.

Прогресс в разработке вакцин от гепатита С идет медленно по целому ряду причин, среди которых можно выделить ключевые.

1. HCV невероятно разнообразен генетически. В настоящее время выделяют уже целых восемь генотипов этого возбудителя, каждый из которых отличается в нуклеотидной последовательности на 30% (для сравнения: генотипы вируса гепатита В различаются только на 8%). Это еще не все: генотипы HCV далее «дробятся» примерно на 90 подтипов с 15% вариабельностью последовательностей. В разных регионах распространены различные варианты и субтипы вируса. Идеальная вакцина же должна действовать глобально – то есть защищать от всех этих «официальных» версий HCV.
2. Наверное, еще больше мешает высокая мутационная способность HCV – аналогичная ВИЧ и вирусу гриппа. Возбудитель гепатита С является более изменчивым, чем вирусы, вызывающие гепатит А и гепатит В, от которых уже есть вакцины. HCV также умеет избегать иммунных ответов по нескольким механизмам, и пока невозможно создать препарат, нацеленный на все его способы защиты.

Естественно, появление многочисленных новых вариантов HCV («неофициальных»), способных избежать иммунного ответа, невероятно затрудняет задачу по разработке вакцины. Мало того, этот вирус встречается в кровотоке в более чем одной форме, и хотя при этом субвирусные частицы не имеют репликативного механизма (т.е. не размножаются), они несут многочисленные белки оболочки, которые действуют как ловушки для нейтрализующих антител.

1. Помимо особенностей самого вируса, исследованиям по разработке вакцин препятствуют внешние факторы – отсутствие должного количества экспериментальных моделей инфекции (как in vitro, так и in vivo), необходимых для предварительной проверки достоверности данных.

Проблема с этим зловредным вирусом существует уже на этапе пробирки: качественная системы культивирования вируса in vitro до сих пор не создана. Стратегии разработки вакцин в основном предусматривают прежде всего хорошее понимание действий вируса с точки зрения молекулярной биологии. Поскольку HCV не размножается в культуре клеток, его идентификация и фиксация были довольно сложны.

Модели животных играют решающую роль в разработке препаратов и вакцин, поскольку они обеспечивают в исследованиях среду in vivo, которую невозможно воспроизвести в пробирке, in vitro. Но животные модели инфекции гепатита С крайне ограничены – никаких хорьков, крыс, хомячков или даже свиней. HCV может заражать шимпанзе, у которых инфекция протекает как у среднестатистического взрослого человека. Однако этические и экономические вопросы ограничивают возможности испытаний с высшими приматами.

Проведение клинических исследований вакцин против HCV с участием людей – еще одна сложность. Запуск клинических исследований последних стадий затрудняет относительно низкая заболеваемость гепатитом С во многих промышленно развитых странах, что требует проведения испытаний в маргинализованных группах населения (с высоким риском инфекции HCV). К этому добавляется хроническая проблема нехватки финансирования таких проектов. Например, к 2019-му активно проводилось 39 испытаний поздних стадий вакцин против ВИЧ – но только двух кандидатов от гепатита С!

1. Из всего перечисленного вытекает четвертая проблема: отсутствие достаточного объема данных, позволяющих установить связь между определенным типом иммунного ответа на вирус и участием в его формировании определенных факторов. Например, задокументированы многочисленные случаи спонтанной элиминации HCV после острой инфекции – а это позволяет предположить, что естественный защитный ответ «включает» как гуморальный, так и клеточный иммунитет. Но как и при каких условиях? Ясно лишь одно: по-настоящему эффективная вакцина против вируса гепатита С должна стимулировать различные аспекты иммунного ответа. Остается лишь изучить их.

Вакцина от гепатита С. Текущее положение дел

С учетом сказанного выше неудивительно, что на данный момент в разработке находится не так уж много кандидатов, которые развивают как небольшие биотехнологические компании, так и академические организации.

ViroCoVax при поддержке университета Тура. Французский стартап работает над созданием бивалентной вакцины HepVax², которая должна защищать одновременно от гепатитов В и С. Проект пока находится на стадии лабораторных исследований.

Uvax Bio. Небольшая американская компания имеет свою платформу для создания низкомолкулярных кандидатов и моделирования эпитопов 1c-SApNP, на основе которой помимо прочих (Эбола, малярия, COVID-19, туберкулез) развивает и вакцину от гепатита С. Кандидат Uvax Bio, нацеленный на структурные белки распространенных в США субтипов вируса, находится только на первой стадии развития.

Ряд университетов в Саудовской Аравии и Пакистане. На Востоке создается химерная полипептидная вакцина, основанная на функционально консервативных эпитопах «пакистанского» штамма вируса гепатита C субтипа 3a. Для повышения иммуногенности полипептида в нее был включен в качестве адъюванта иммунный пептид бета-дефенсин. Однако пока этот кандидат проверен только in silico, т.е. на компьютере.

Естественно, чтобы убедиться в эффективности какого-либо из этих кандидатов, необходимо будет решить целый ворох проблем, о которых упоминалось выше. И тут уже, скорее всего, нужны будут мощности фармгигантов.

Как насчет мРНК-вакцины?

Невероятный ажиотаж вызвала разработка мРНК-вакцин против коронавируса, в которых для экспрессии шипового белка SARS-CoV-2 и, таким образом, для запуска иммунного ответа задействуются собственные клетки вакцинированного человека.

Однако врожденная изменчивость белков оболочки вируса гепатита C и все еще ограниченные сведения о структуре их белков представляют собой препятствия для разработки мРНК вакцины против вируса гепатита C.

Поскольку геном вируса гепатита С упорно демонстрирует высокую неоднородность и мутагенность, создание профилактической или терапевтической мРНК-вакцины против HCV остается пока туманной перспективой. В этом контексте наиболее важна дальнейшая работа по определению оптимальных вирусных эпитопов – мишеней при разработке мРНК-вакцин.