Антибиотики: когда ждать новых препаратов?

Кто знает, как долго человечество еще обходилось бы без антибиотиков, если бы не случай. В начале XX века в Шотландии местный фермер спас утопающего в болоте мальчика, который оказался сыном лорда. Поскольку благородный спаситель отказался от денег, в благодарность аристократ пообещал оплатить для сына фермера наилучшее образование. Обещание он сдержал, чем, как мы теперь понимаем, оказал неоценимую услугу всему человечеству. Парень получил блестящее образование, и изучая плесневые грибы, в 1928 году открыл первый в мире антибиотик – пенициллин. Благодаря этому открытию, кстати, сын лорда был спасен в 1943 году во второй раз – уже от пневмонии. В дальнейшем, спасенный проживет долгую жизнь и, безусловно, войдет в историю человечества. Его имя – сэр Уи́нстон Леона́рд Спе́нсер-Че́рчилль. А человеком, который открыл для человечества Эру антибиотиков, был сэр Александр Флеминг.

Антибиотики – вещества природного происхождения или синтезированные, способные угнетать рост живых клеток или вызывать их гибель.

Золотая Эра антибиотиков начиналась бурно!

Как это часто бывает в науке, открытие пенициллина послужило ключом к появлению новых антибиотиков, и до определенного времени этот процесс был достаточно активным. За несколько десятилетий человечество получило возможность победить практически любую инфекцию.

• 1928 – Пенициллин
• 1932 – Сульфонамид
• 1943 – Стрептомицин
• 1948 – Цефалоспорин
• 1987 – Даптомицин

Что мешает появлению новых антибиотиков?

Фармация действительно не имеет новых молекул. Но не потому, что нет источников, их много, но все сложнее и дороже становится выделять и получать те молекулы, которые безопасны для организма человека. Если посмотреть на всю линейку антибактериальных препаратов, представленных антибиотиками, то увидим, что из 20 групп с принципиально разной структурой и механизмами действия препаратов, есть только три механизма, обеспечивающих гибель микроорганизмов или замедление их жизнедеятельности.

Как видно из исследований последних лет, ученые уже ведут поиск антибиотиков среди макроорганизмов. Например, из крови крокодила выделено мощнейший антибиотик, равных которому нет. Оказалось, что между зубов этой рептилии живут анаэробные бактерии, вызывающие тяжелейший сепсис и очень быструю гибель животного – жертвы крокодила. Но ведь крокодилы и друг друга ранят во время драк, а у них при этом даже воспалений практически никогда не наблюдается! Этот факт побудил ученых подробно исследовать кровь рептилий и из нее впоследствии была выделена некая субстанция, которая способна справиться даже с патогенами, резистентными к антибиотикам. Продолжение следует?! В любом случае, препараты, которые проходят сейчас доклинические исследования (всего, по данным ВОЗ, таких более 250, но только 2-3 из них появятся на фармрынке в ближайшее десятилетие), хоть и отличаются инновационным характером, но до их практического внедрения может пройти достаточно много времени.

Сейчас наиболее перспективные для ближайших десяти лет исследований антибиотики выделены из членистоногих, крокодилов и саранчи.

Но есть и другая причина «тормозящая» разработку новых молекул – экономическая. Ведь цены на АБ остаются низкими, что не особо стимулирует фармпроизводителей к разработкам.

По заявлению Всемирной организации здравоохранения: «Сокращение объемов инвестиций частного сектора и низкий уровень инноваций в области создания новых антибиотиков подрывают усилия по борьбе с лекарственно-устойчивыми инфекциями».

Чувствительность и другие важные свойства антибиотиков

Терапевтическая эффективность любого лекарственного препарата – это совокупность случайностей и закономерностей, особенностей химической структуры и лекарственной формы.

В одном случае, нужны АБ, которые связываются с белком недостаточно сильно (т.е., уже находятся в активной форме и могут сразу начинать активно выполнять свою функцию – убивать микроорганизмы или замедлять их жизнедеятельность), поскольку, когда связь с белком прочнее и лекарственный препарат дольше циркулирует, то, увы, его фармакологическая активность наступает не сразу.

Важным показателем для антибиотика является минимальная ингибирующая концентрация: чем меньшей дозой препарата можно добиться антибактериального эффекта, тем меньше метаболическая нагрузка на организм (печень, органы экскреции, почки и др.), следовательно, тем эффективнее и безопаснее антибиотик.

Терапевтическая эффективность антибиотиков обуславливается 2 характеристиками:

1. Низкий уровень связывания с белками.
2. Низкая минимальная ингибирующая концентрация (МИК90):

• чувствительными являются микроорганизмы, которым достаточно 1 мг/л и менее;
• умеренно чувствительные – 2 мг/л;
• стойкие/резистентные – ≥ 4 мг/л.

Последний уровень чувствительности практически свидетельствует о том, инфекцию не удается контролировать, патологический процесс продолжается и нарастает, как нарастают и побочные эффекты ксенобиотика: органотоксичность, ототоксичность, нефротоксичность и прочие, а пациент погибает от инфекционно-токсического шока.

Липофильность, водорастворимость или гидрофильность влияют на выбор конкретного препарата.

Все зависит от того, в какую ткань необходимо доставить лекарство. Если это липофильная ткань и нужно проникнуть через мембраны липофильных органов центральной нервной системы (менингит, нервная ткань) – нужны липофильные препараты. А для лечения огнестрельных ранений, инфекций кожи, мягких тканей, мышц, связок и легких подходят только гидрофильные АБ.

Знать и использовать все фармакологические аспекты препаратов – большое искусство. По сути, именно провизор может помочь врачу сделать верный выбор препарата, поскольку более подробно изучал именно эту сторону медицины.

• На долю АБ приходится до 25% всех врачебных назначений (каждое четвертое назначаемое лекарство – антибиотик!)
• Затраты на АБ составляют от 30 до 50% затрат стационаров на лекарственные средства

В то же время до 50% назначений АБ являются нерациональными или не обоснованными.

Устойчивость к антибиотикам развивается у бактерий, а не у людей или животных

Все больше инфекционных заболеваний, среди которых пневмония, туберкулез, гонорея и сальмонеллез, труднее поддаются лечению из-за снижения эффективности антибиотиков. Каждый день нерациональной антибактериальной терапии увеличивает риск развития резистентности микроорганизмов на 4%

Поэтому еще одной задачей терапии является достижение селекции и предотвращение антибиотикорезестентности. Важно помнить о том, что как только мы начинаем использовать АБ (а это химиотерапия, поскольку все антибиотики принадлежат к химиотерапевтическим средствам), мы обязаны минимизировать риски появления антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Ведь антибиотики – это средства, эффективность которых, к сожалению, снижается со временем и развитием антибиотикорезистентности, являющейся причиной ˃25000 смертей ежегодно в странах ЕС и ˃ 1,5 млрд евро материальных убытков.