Таргетная утилизация рака: Bristol Myers Squibb успешно испытала мезигдомид

По сообщению фармкомпании, в исследовании 3 фазы Successor-2 комбинация мезигдомида, карфилзомиба и дексаметазона сравнивалась с режимом карфилзомиб + дексаметазон в когорте пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой. Схема с мезигдомидом продемонстрировала статистически значимое и клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП).

Как заявили в Bristol Myers Squibb, данные по безопасности «согласовывались с уже известным профилем мезигдомида и комбинированного режима лечения». Компания продолжает исследования для оценки ключевой вторичной конечной точки — общей выживаемости (ОВ).

Детальные данные Successor-2 пока не разглашаются — Bristol Myers Squibb приберегает их для будущей медицинской конференции. Компания также отметила, что поделится результатами с регуляторами.

Мезигдомид (mezigdomide) — пероральный препарат, механизм действия которого основан на технологии направленной деградации белков. Он относится к новому классу соединений — CELMoD (Cereblon E3 Ligase Modulators, модуляторы E3-лигазы цереблона) и выступает в организме в роли «молекулярного клея»: связывается с цереблоном (CRBN), специфическим белком-адаптором, который является частью крупного ферментного комплекса CRL4-CRBN, функцией которого является распознавание и маркировка старых или поврежденных белков для последующего уничтожения.

Когда мезигдомид соединяется с цереблоном, он изменяет форму его поверхности. Это заставляет комплекс CRL4-CRBN распознавать новые белки-мишени (неосубстраты), которые в обычных условиях он бы игнорировал. Основные мишени мезигдомида — транскрипционные факторы лимфоидного ряда Ikaros (IKZF1) и Aiolos (IKZF3), от которых критически зависит пролиферация клеток множественной миеломы.

После того как комплекс CRL4-CRBN, модифицированный мезигдомидом, захватывает Ikaros и Aiolos, он инициирует процесс их полиубиквитинирования: к мишени присоединяется цепочка молекул убиквитина, служащая «черной меткой» для клетки. Далее помеченные белки транспортируются к клеточному «утилизатору» 26S-протеасоме, где они деградируют до коротких пептидов. Таким образом, мезигдомид обеспечивает прямой противоопухолевый и опосредованный иммуномодулирующий эффект (снижение уровня Ikaros/Aiolos в Т-клетках и естественных киллерах стимулирует продукцию IL-2 и IFN-γ, что усиливает иммунную атаку организма на опухоль).