Боковой амиотрофический склероз: как вариабельность заболевания блокирует клинический прогресс

Это фундаментальная проблема, которая объясняет многочисленные неудачи клинических испытаний кандидатов, которые разрабатывались и продолжают разрабатываться для борьбы с этим разрушительным заболеванием.

 Варианты БАС

 Спорадический БАС составляет 90–95% случаев. Причина неизвестна, хотя предложено множество патогенетических механизмов: глутаматная эксайтотоксичность, оксидативный стресс, агрегация белков, митохондриальная дисфункция, дефицит нейротрофических факторов.

 Семейный БАС составляет 5–10% случаев. У таких пациентов идентифицируют мутации в многочисленных генах:

1.  SOD1 (супероксиддисмутаза 1) — первый открытый ген БАС (1993). Мутации вызывают токсическую агрегацию белка. Единственный генетический подтип, для которого существует одобренная таргетная терапия (тоферсен).
2. C9orf72 — самая частая генетическая причина БАС в Европе и Северной Америке. Гексануклеотидная экспансия повторов. Ассоциирована с лобно-височной деменцией (FTD).
3.  TARDBP (TDP-43) — мутации в этом гене являются причиной части семейных случаев, но патология TDP-43 присутствует почти во всех случаях БАС (см. ниже).
4.  FUS, ATAXIN-2, CCNF, GLT8D1, KIF5A, NEK1, ANXA11, TIA и др.

 Ключевая патология: TDP-43

 У ~97% пациентов с БАС (как спорадическим, так и наследственным) наблюдается патология TDP-43 — это делает её универсальной признаком бокового амиотрофического склероза и ключевой терапевтической мишенью:

 1. Белок TDP-43 выходит из ядра в цитоплазму. В норме TDP-43 локализуется в ядре клетки, где выполняет критические функции регуляции сплайсинга мРНК многочисленных генов, включая STMN2 (статмин-2).

 2. В цитоплазме TDP-43 образует патологические агрегаты. Эти агрегаты токсичны для клетки и нарушают нормальные клеточные процессы. Они являются патогномоничным признаком БАС при гистологическом исследовании.

 3. Ядро остаётся без TDP-43 → теряется его регуляторная функция. Это приводит к неправильному сплайсингу пре-мРНК гена STMN2 и потере функционального белка STATHMIN-2, который критически важен для стабильности аксонов и регенерации нейронов. STMN2 — наиболее стабильно сниженный ген во всех исследованиях экспрессии РНК при спорадическом БАС.

 Патология TDP-43 выявляется не только при БАС, но и у ~50% пациентов с лобно-височной деменцией (FTD) и ~30% пациентов с болезнью Альцгеймера. Это открывает потенциал для разработки препаратов, которые восстанавливают функцию TDP-43 или компенсируют её утрату.

 Проблемы диагностической шкалы ALSFRS-R

ALSFRS-R (ALS Functional Rating Scale – Revised) — пересмотренная функциональная рейтинговая шкала БАС — основной инструмент оценки прогрессирования заболевания и эффективности терапии в клинических испытаниях на протяжении последних 25–30 лет.

 Это опросник из 12 категорий, сгруппированных в три основных домена: речь, подвижность и дыхание. Каждая категория оценивается от 0 (полная зависимость от помощи) до 4 (норма). Максимальный балл — 48. В клинических испытаниях опрос проводят ежемесячно. ALSFRS-R фактически является единственным инструментом для оценки эффективности экспериментальных препаратов, и это, к сожалению, тормозит прогресс в этой области.

Фундаментальные проблемы ALSFRS-R

 Гомогенизация гетерогенного заболевания. Шкала сводит сложный континуум проявлений БАС к единому числу. Два пациента с одинаковым баллом ALSFRS-R могут иметь совершенно разные симптомы и разный прогноз. Как отметила пациентка Гвен Петерсен: «Шкала пытается гомогенизировать гетерогенное заболевание».

 Субъективность. Баллы могут варьировать в зависимости от того, кто задаёт вопросы, от типа дня пациента и даже от времени суток. Например, оценка речи может отличаться утром и вечером после напряжённого дня.

 Недостаточная детализация. Отсутствие дробных ответов не позволяет точно отразить скорость прогрессирования. Пациент, который может пройти милю, и пациент, который устаёт от прогулки до почтового ящика, могут получить одинаковый балл за амбулаторную функцию.

 Эффекты «пола» и «потолка». Шкала плохо коррелирует с пациентами на очень ранних и очень поздних стадиях заболевания. Лучше всего она работает в среднем диапазоне, где находится большинство участников клинических исследований.

 Устарелость. Шкала создана в 1990-х годах и пересмотрена в 1999 году. Джесси Седарбаум, один из её разработчиков, признаёт: «Мы знаем о болезни гораздо больше, изменилось медицинское обслуживание, изменилось общество. Возможно, пришло время обновления».

 Альтернативы и перспективы

 ROADS (Rasch Overall ALS Disability Scale) — более новая шкала, которую считают менее субъективной. Некоторые компании начинают включать её в протоколы испытаний.

 Нейрофиламенты (NfL, pNfH) — наиболее перспективный биомаркер. Уровни нейрофиламентов в крови и спинномозговой жидкости повышены у пациентов с БАС. Тоферсен снижает уровень нейрофиламентов на ~67%, а QRL-201 демонстрирует статистически значимое снижение pNfH. Однако связь между изменениями биомаркеров и клинической пользой ещё окончательно не установлена.

 MUNIX — электрофизиологический метод, который сравнивает сокращения мышц при электрической стимуляции с произвольными движениями. Более объективный, но дорогой и более трудоёмкий.

 МРТ-волюметрия головного и спинного мозга, которая может показать потерю нейронов через количественное уменьшение объёма мозга.

 Препараты для лечения БАС: недостаточная эффективность

 Здесь показательна недавняя история с Relyvrio: препарат был одобрен FDA в 2022 году на основе данных фазы 2 (137 пациентов) несмотря на противоречивые результаты и голосование консультативного комитета 6:4 против одобрения. Компания заработала $381 млн в 2023 году, но подтверждающее исследование фазы 3 полностью провалилось. Это подчёркивает проблему преждевременных одобрений на основе недостаточных доказательств и гетерогенность бокового амиотрофического склероза, которая затрудняет оценку эффективности.

 Феномен Стивена Хокинга: «ненастоящий» БАС?

 Стивен Хокинг (1942–2018) — всемирно известный теоретический физик, который прожил 55 лет после диагноза БАС, поставленного ему в 21 год. При медиане выживаемости 14 месяцев и средней продолжительности жизни 2–5 лет после диагноза случай Хокинга остаётся «чрезвычайным исключением», который вызывает вопросы о точности диагноза.

Многие неврологи отказываются принимать диагноз БАС, если: симптомы начинаются в молодом возрасте, течение болезни чрезвычайно медленное, пациент выживает десятилетиями. Эти критерии полностью соответствуют случаю Хокинга.

 Альтернативный диагноз: взрослый вариант спинальной мышечной атрофии (СМА). Однако СМА редко поражает речь, глотание, тогда как у Хокинга речь прогрессивно ухудшалась до полной потери после трахеостомии 1985 года.

 Но были и аргументы в пользу его диагноза «БАС». Клинические критерии БАС требуют признаков поражения и верхних, и нижних мотонейронов — у Хокинга всё это было задокументировано.

 Почему же Хокинг жил так долго? Это объясняют и возрастом дебюта (прогноз для молодых пациентов значительно лучше), и тем, что у него был медленно прогрессирующий вариант. Кроме того, популяризатор науки имел отличный медицинский уход.

 При этом Хокинг был не единственным таким пациентом: Энди МакГоверн прожил 42 года после диагноза БАС (диагностирован в молодом возрасте, до сих пор жив в 85 лет). Эти случаи подчёркивают, что БАС — это гетерогенный синдром, а не монолитное заболевание.

 Так или иначе, БАС остаётся одним из самых сложных нейродегенеративных заболеваний для диагностики, прогнозирования и лечения. Гетерогенность заболевания — от генетических вариантов до клинических фенотипов — объясняет, почему универсальные терапевтические подходы терпят неудачи. А феномен Хокинга напоминает, что даже при самых страшных диагнозах индивидуальное течение может радикально отличаться от статистических средних.