Новые варианты лечения рассеянного склероза: стоит ли надеяться на ингибиторы тирозинкиназы Брутона?

Несмотря на сложный клинический путь развития, ингибиторы тирозинкиназы Брутона считаются перспективными лекарствами, способными замедлить демиелинизацию, снизить нейровоспаление и улучшить течение рассеянного склероза (РС).

Многоплановое действие

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) считаются перспективными вариантами лечения рассеянного склероза (РС) с учетом их воздействия на ключевые патогенетические механизмы этого заболевания.

BTK — это фермент, который играет центральную роль в сигнальных путях, регулирующих активацию В-клеток и миелоидных клеток, активно участвующих в воспалительных процессах при РС. Механизмы действия BTK-ингибиторов охватывают несколько аспектов патогенеза РС, включая модуляцию иммунного ответа, уменьшение воспаления в центральной нервной системе (ЦНС) и потенциальное содействие ремиелинизации.

В доклинических моделях ингибиторы тирозинкиназы Брутона продемонстрировали значительный терапевтический потенциал, в частности дозозависимое подавление созревания В-клеток, уменьшение воспаления в лептоменингеальных тканях, которое ассоциируется с худшими клиническими исходами при РС, а также воздействие на мишени как в мозге, так и в периферической иммунной системе.

Особенно важным в этом контексте является влияние BTK на микроглию — резидентные макрофаги ЦНС. Микроглия экспрессирует BTK, и ее активация приводит к демиелинизации. Соответственно, подавление активности способствует ремиелинизации.

С учетом типа РС

Установлено, что микроглия играет двойственную роль в патогенезе РС: на ранних стадиях она инициирует демиелинизацию и иммунную инфильтрацию, тогда как на поздних может способствовать как нейродегенерации, так и ремиелинизации. Ингибирование BTK может подавлять провоспалительную функцию микроглии на ранних этапах и потенциально усиливать ее ремиелинизирующую активность. Этот подход может быть особенно актуальным в случаях первичнопрогрессирующего (ППРС) и вторичнопрогрессирующего (ВПРС) рассеянного склероза: при них прогрессирование заболевания частично обусловлено активацией микроглии и происходит независимо от рецидивов.

Роль BTK в системной иммунной активации, а также его влияние на микроглию указывают на то, что ингибиторы BTK могут использоваться для модуляции как периферического, так и центрального воспаления при рассеянном склерозе. Это открывает новые возможности для терапии РС, особенно для прогрессирующих форм заболевания, где современные методы лечения имеют ограниченную эффективность.

На данный момент несколько ингибиторов BTK проходят клинические исследования на различных стадиях в качестве средств для лечения РС, но лишь некоторые из них подтвердили пользу в потенциально регистрационных испытаниях. Ниже приведен обзор основных ингибиторов BTK, находящихся в активной разработке для лечения рассеянного склероза по состоянию на май 2025 года.

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона, разрабатываемые для лечения РС

По состоянию на май 2025 года ни один BTK-ингибитор не получил полного одобрения от регуляторных органов (FDA, EMA) для лечения РС, но несколько препаратов находятся на поздних стадиях клинических испытаний (фаза 2/3) и демонстрируют обнадеживающие результаты.

1. Толебрутиниб (Tolebrutinib, Sanofi)

Толебрутиниб отличается высокой проницаемостью в ЦНС, легко преодолевает гематоэнцефалический барьер; воздействует на В-клетки и микроглию, уменьшая воспаление в ЦНС. Потенциальные преимущества: уникальная способность влиять на микроглию в ЦНС, потенциал в лечении вторичнопрогрессирующего рассеянного склероза (ВПРС) и первичнопрогрессирующего рассеянного склероза (ППРС), где существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность.

Побочные эффекты: повышение уровня печеночных ферментов; инфекции, включая назофарингит; головная боль.

На данный момент препарат проходит несколько потенциально регистрационных испытаний: GEMINI 1 и 2 при РРРС, HERCULES в группе пациентов с нерецидивирующим ВПРС — более коварным и разрушительным типом заболевания по сравнению с рецидивирующей формой, PERSEUS при ППРС. В августе 2023 года Sanofi сообщила о клинических паузах из-за побочных эффектов кандидата, но сейчас испытания продолжаются. Результаты по РРРС ожидаются в 2025 году, для прогрессирующих форм — в 2026 году.

В настоящее время его регистрационное досье (в качестве средства лечения ВПРС) рассматривает FDA.

2. Эвобрутиниб (Evobrutinib, Merck KGaA)

Селективный ковалентный ингибитор BTK, который связывается с BTK и подавляет сигнальные пути В-клеток и миелоидных клеток (микроглии, макрофагов). Проникает через гематоэнцефалический барьер, что позволяет воздействовать на воспалительные процессы в ЦНС. Потенциальные преимущества: высокая селективность к BTK, что снижает внеклеточные эффекты; эффективность при рецидивирующем-ремиттирующем РС (РРРС) и потенциальная польза при первичнопрогрессирующем РС (ППРС).

Побочные эффекты: повышение уровня печеночных ферментов; инфекции верхних дыхательных путей; головная боль и усталость.

В настоящее время эвобрутиниб проверяется в регистрационных исследованиях EVOLUTION RMS 1 и 2 при РРРС, а также в испытании EVOLUTION PMS при ППРС. Первичные результаты ожидаются в 2025–2026 годах.

3. Фенебрутиниб (Fenebrutinib, Roche/Genentech)

Нековалентный, высокоселективный ингибитор BTK, который модулирует активность В-клеток и миелоидных клеток. Обладает высокой специфичностью, что потенциально уменьшает риск побочных эффектов. Потенциальные преимущества: высокая селективность, что может снизить риск побочных эффектов по сравнению с другими BTK-ингибиторами.

Побочные эффекты: легкие инфекции (например, инфекции мочевыводящих путей); повышение уровня печеночных ферментов; аллергические реакции.

Фенебрутиниб оценивается в ключевых исследованиях FENhance 1 и 2 при РРРС, а также FENtrepid при ППРС. Первые результаты ожидаются в 2026–2027 годах.

Согласно данным исследования 2-й фазы FENopta, фенебрутиниб обеспечивал снижение активности поражений при рецидивирующих формах рассеянного склероза и продемонстрировал более высокое проникновение в спинномозговую жидкость через 12 недель лечения. Другое плацебо-контролируемое исследование 2-й фазы, FENhance, показало снижение активности поражений на МРТ у пациентов с РРРС.

4. Ремибрутиниб (Remibrutinib, Novartis)

Высокоселективный, ковалентный ингибитор BTK, который воздействует на В-клетки и микроглию и разработан с акцентом на безопасность. Потенциальные преимущества: улучшенный профиль безопасности благодаря высокой селективности; потенциал для комбинаций с другой болезнь-модифицирующей терапией.

Побочные эффекты: легкие и умеренные инфекции; желудочно-кишечные расстройства; редкие случаи гепатотоксичности.

В 2023 году началось испытание ремибрутиниба при РРРС, его результаты ожидаются после 2026 года. Также были запущены испытания ранних стадий при прогрессирующих формах РС.

5. Орелабрутиниб (Orelabrutinib, Innocare)

Ковалентный ингибитор тирозинкиназы Брутона, который продемонстрировал неоднозначные результаты в исследованиях ранних стадий, что побудило Biogen вернуть его лицензию оригинатору.

В настоящее время орелабрутиниб находится на второй стадии клинической разработки. Препарат тестируется при рецидивирующем-ремиттирующем рассеянном склерозе, а также на ранних стадиях разработки при других аутоиммунных заболеваниях.

Побочные эффекты: гепатотоксичность, которая стала причиной приостановки испытания. При этом орелабрутиниб уже одобрен в Китае, правда, для онкологических показаний — в качестве средства терапии второй линии определенных гематологических опухолей.