Дети — это не маленькие взрослые!

О лекарствах в педиатрии, для педиатрии и «никогда» в педиатрии говорим с доктором медицинских наук, профессором, заведующим кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации НМУ имени А.А. Богомольца, педиатром по своему первому образованию, Николаем Хайтовичем.

Пропасть между потребностью и предложением

В наше время наблюдается разрыв между наличием соответствующих лекарств для детей и потребностями в них. Поэтому в педиатрии широко применяется практика назначения лекарственных средств off-label (дословный перевод с английского -невидповидно инструкции) и нелицензированных для детского возраста лекарственных средств.

В наше время наблюдается разрыв между наличием соответствующих лекарств для детей и потребностями в них. Поэтому в педиатрии широко применяется практика назначения лекарственных средств off-label (дословный перевод с английского -невидповидно инструкции) и нелицензированных для детского возраста лекарственных средств.

Это обусловлено тем, что специальные клинические исследования лекарственных средств у детей не проводились (по разным причинам), согласно режим дозирования у детей строго не определен, соответственно, решение о назначении препарата принимается врачом.

Доказано, что амбулаторно 10-20% лекарственных средств назначаются детям не по инструкции. Практика использования off-label в неонатологии отмечается по данным ряда авторов в 90% случаев, в детском стационаре — в 45% случаев. При этом отсутствует информация о долговременной эффективности, редких и отсроченных неблагоприятных побочных реакций.

Виды нерационального использования лекарственных средств у детей. Фармацевтическая опека может улучшить ситуацию

• Назначение и использование чрезмерного количества лекарственных средств (полифармация). Доказано, что если для лечения ребенка используется 5-9 лекарственных средств, то риск возникновения побочных эффектов вследствие их взаимодействия увеличивается в 5 раз по сравнению с использованием 1-4 лекарственных средств. А при использовании 10 и более лекарственных средств — риск побочных эффектов возрастает в 50 раз.
• Ненадлежащее использование противомикробных лекарственных средств.
• Чрезмерное использование инъекций (при наличии эффективных пероральных лекарственных форм).
• Назначение лекарственных средств без учета данных доказательной медицины.
• Ненадлежащее самостоятельное назначение лекарственных средств (самолечение).
• Назначение «старых» разрешенных, но токсичных и недостаточно эффективных лекарственных средств, отказ от назначения новых эффективных препаратов.

Лекарства, которые противопоказаны детям разного возраста

Например, антигистаминные препараты 2 поколения не могут применяться:

• у детей до 6 мес — дезлоратадин,
• до 2 лет — лоратадин,
• до 12 лет — эбастин.

Такие ограничения обусловлены тем, что эффективность и безопасность применения этих лекарственных средств в более раннем возрасте не установлены.

Тетрациклины противопоказаны детям до 12 лет, в том числе из-за риска развития «тетрациклиновых зубов». Препараты тетрациклинов образуют комплексы с кальцием и поэтому откладываются в костях, зубах и их зачатках, нарушают синтез белка, сдерживает развитие и рост костей и зубов.

Ацетилсалициловая кислота противопоказана детям до 15 лет из-за риска развития синдрома Рея — печеночной энцефалопатии вследствие острого генерализованного повреждения митохондриальных функций гепатоцитов, возникающее преимущественно при вирусной инфекции.

Среди основных способов повышения эффективности и безопасности использования лекарственных средств у детей:

• использование данных клинических рекомендаций;
• создание перечней основных (жизненно важных) лекарственных средств;
• работа формулярных комитетов;
• проблемно-ориентированное обучение по клинической фармакологии на додипломном этапе и обязательное непрерывное повышение квалификации врачей по клинической фармакологии;
• фармаконадзор;
• обучение пациентов правильному применению лекарственных средств.

Как рассчитывают «детскую» дозу лекарств?

Фармакологический ответ на лекарственные средства у детей и взрослых может существенно отличаться из-за «незрелости» молекул-мишеней (рецепторов, ферментов, ионных каналов и т.п.) и / или систем распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств. Именно поэтому возрастные изменения фармакокинетических и фармакодинамических процессов существенно влияют на чувствительность к лекарственным средствам, что необходимо учитывать при выборе как самого лекарственного средства, так и его режима дозирования.

Расчет дозы лекарственного средства ребенку

Существуют следующие способы расчета дозы лекарственных средств ребенку:

• относительно дозы взрослого человека от ½ до 1/12, с учетом возраста по правилу Янга или правилом Кларка, с использованием дозис-фактору. Эти расчеты возможные с использованием онлайн калькуляторов;
• из расчета на 1 кг массы тела
• в расчете на поверхность тела (что более точно соответствует особенностям метаболизма конкретного пациента).

Формула расчета дозы для ребенка:

Dдит = Dдор × S (м2) / 1,73, где Dдит — доза ребенка; Dдор — доза взрослого; S (м2) — площадь поверхности тела ребенка, м2. Для определения площади поверхности тела ребенка определенной массы тела и роста пользуются номограммами.

Такие подходы основаны на большом клиническом опыте и в определенной степени оправданы. Однако, часто наблюдаются токсические проявления лекарственных средств или лечение оказывается неэффективным при казалось бы правильно выбранной дозе. Это объясняется тем, что развитие ребенка — не линейный процесс. Морфологические и функциональные изменения организма ребенка могут идти не параллельно, особенно в первое десятилетие жизни.

Таким образом, упрощенные подходы к расчету режимов дозирования лекарственных средств не является адекватным для детей разного возраста. Проблемой также является отсутствие иногда детских лекарственных форм, что затрудняет введение ребенку рассчитанной дозы.

Особенности фармакокинетики / фармакодинамики ЛС у детей

Известно, что у новорожденных, особенно недоношенных детей, снижена секреция соляной кислоты, а скорость опорожнения желудка обычно замедленная и достигает зрелости лишь к 6-8 мес жизни. Интенсивность перистальтики, а затем и скорость прохождения пищи по кишечнику в основном непредсказуема и лишь в незначительной части новорожденных зависит от характера вскармливания. Поэтому биодоступность лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом (например, пропранолола) у новорожденных может быть ниже, чем у детей старшего возраста, при этом наблюдается значительная индивидуальная вариабельность.

Важным обстоятельством является также состав бактериальной флоры в пищеварительном тракте, зависит от:

• гестационного возраста ребенка,
• типа родов,
• характера питания.

Установлено также, что интенсивность выделения с мочой метаболитов дигоксина, образующиеся в кишечнике под действием бактериальных ферментов, у детей значительно снижена.

Скорость синтеза и общий объем солей желчных кислот у новорожденных уменьшены, в результате чего снижается скорость и интенсивность всасывания жирорастворимых лекарственных средств, витаминов D и E.

Как биодоступность зависит от формы доставки ЛС

Всасывание лекарственных средств после введения зависит преимущественно от кровоснабжения мышц и варьирует в широких пределах.

Зато биодоступность лекарственных средств, которые вводят ректально, может усиливаться у новорожденных и детей первого года жизни.

При трансдермального применении лекарственных средств у новорожденных всасывание более интенсивное, чем у взрослых (тонкий роговой слой, большая кожная перфузия и гидратация эпидермиса), поэтому и системное действие лекарственных средств при их местном применении у детей более выражено. Например, при необходимости местного назначения глюкокортикоидов выбирают наименее токсичный препарат.

Распределение ЛС в зависимости от возраста ребенка

Различия в распределении лекарственных средств у детей разных возрастных групп зависят от:

• относительного содержания воды (у недоношенных — 86% массы тела, у доношенных — 75%, к концу 1-го года жизни — около 65%);
• способности лекарственных средств связываться с белками и тканевыми рецепторами;
• состояния кровообращения:
• степени проницаемости гистогематических барьеров.

Объем распределения гидрофильных лекарственных средств у детей, по сравнению со взрослыми, больше, а жирорастворимых — меньше.

Хорошо растворимые в воде и слабо связаны с белками препараты проникают во внеклеточную жидкость, вследствие чего их концентрация в крови снижается.

Неблагоприятные реакции: как учесть эти риски?

При дегидратации, которая быстро возникает у детей при инфекционных заболеваниях, объем внеклеточной жидкости уменьшается, а концентрация гидрофильных лекарственных средств в плазме крови возрастает, в связи с чем повышается вероятность развития неблагоприятных побочных реакций.

Степень связывания с белками также меньше у новорожденных вследствие снижения уровня альбумина, ниже связующую способность и наличие веществ (свободные жирные кислоты и билирубин), которые вытесняют лекарственные средства от их связи с белком. Салицилаты и большинство сульфаниламидных препаратов активно связываются с альбуминами плазмы крови, вытесняют билирубин, что приводит к желтухе.

Билирубин также легко проникает через гематоэнцефалический барьер (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии) и возрастает риск развития билирубиновой энцефалопатии. Особенно повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера для большинства липофильных лекарственных средств.

Аналогично на связь билирубина с белками плазмы крови влияют водорастворимые производные витамина K.

Реакции I фазы метаболизма, а также метилирования при рождении подавлены. Экспрессия ферментов I фазы биотрансформации лекарственных средств, таких, как изоферментов цитохрома Р-450, заметно меняется в процессе развития ребенка таким образом:

• активность CYP2D6 можно обнаружить после рождения
• активность CYP3А4, CYP2C9 и CYP2Cl9 — в течение 1-й недели жизни,
• активность CYP1A2 — только в течение 3 месяцев жизни ребенка.

У новорожденных снижена интенсивность эфирного гидролиза, поскольку активность эстераз тоже зависит от возраста. Именно этим объясняют угнетение дыхания и брадикардии у новорожденных при использовании местных анестетиков для обезболивания родов.

Реакции конъюгации у новорожденных протекают интенсивнее, чем у взрослых. Например, у детей парацетамол выводится преимущественно в виде сульфатированных конъюгата, а у взрослых — в виде глюкуронида. Взрослого уровня ферментативные реакции II фазы достигают между 3-м и 6-м месяцем жизни. Незрелость путей глюкуронирования может привести к развитию «серого» синдрома у новорожденных при употреблении хлорамфеникола. Недоношенные и доношенные новорожденные умирают от этого синдрома в связи с развитием анемии и коллапса вследствие высокой концентрации неконъюгированного хлорамфеникола, период полувыведения которого составляет 26 ч, тогда как у детей старшего возраста — всего 4 ч.

Основные механизмы элиминации лекарственных средств

Эти механизмы начинают развиваться в течение внутриутробного периода и продолжаются после родов.

Вследствие низкого артериального давления, но относительно большого сопротивления в почечных сосудах, наличии цилиндрического эпителия клубочковая фильтрация у новорожденных составляет 30-40% от уровня взрослых и приближается к этому уровню в возрасте 3-6 мес. Активная канальцевая секреция составляет лишь 17% (у них заторможено вывода органических анионов, таких как фуросемид) и достигает уровня взрослых возрасте в 6-9 мес., Канальцевая реабсорбция формируется до 1 мес.

Поскольку у новорожденных снижены скорость почечного кровотока, клубочковая фильтрация и канальцевая секреция, это вызывает необходимость уменьшения кратности режима дозирования. В возрасте 1 год клиренс из расчета на 1 кг массы тела у детей даже выше, чем у взрослых. А взрослого уровня канальцевая секреция и реабсорбция достигают до 7 лет жизни ребенка.

Особенности применения электролитов

Экскреция электролитов связана с постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Причина низкой концентрации мочи у новорожденных заключается не в недостатке АДГ, а в низкой чувствительности рецепторов к нему. Высокий уровень альдостерона и ренина в крови новорожденных — это компенсаторная реакция на снижение чувствительности рецепторов к этим гормонам.

В неонатальный период при инфузионной терапии и введении диуретиков необходимо учитывать особенности вывода воды и электролитов. Применение электролитов, особенно натрия гидрокарбоната, нужно ограничить, поскольку у новорожденных снижена экскреция натрия. Рекомендуют избегать введения натрия в первые 3 дня жизни, а введение калия допустимо только при нормальном функционировании почек.

Диуретики для новорожденных: когда, зачем и в какой дозе?

Учитывая тенденцию к задержке воды и электролитов, новорожденным показано введение диуретиков. Особенно при инфузионной терапии. Однако из-за незрелости транспортных систем почек и недостаточного поступления лекарственных средств в почечные канальцы для достижения диуретического эффекта дозу тиазидов приходится повышать (!) По сравнению с дозами у взрослых.

Эффект фуросемида и других петлевых диуретиков не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорожденного из-за снижения фильтрации и канальцевой секреции период полувыведения фуросемида в 8 раз более длительный, чем у взрослых, и составляет 4-9 ч (у взрослых — 30-70 мин).

Небулайзерная терапия в детском возрасте: что следует знать?

Небулайзерная терапия является важной составляющей лечения детей раннего возраста с бронхиальной астмой. Это обусловлено тем, что в результате тяжелого приступа и выраженного тахипноэ, или раннего возраста, ребенок не способен правильно вдыхать через дозированный аэрозольный ингалятор. В результате этого возникает турбулентное движение аэрозоля, и его частицы оседают в верхних дыхательных путях, следовательно лекарственное средство — ингаляционный ГКС, бета 2 агонист или холинолитик — не достигает нижних дыхательных путей.

Зато использование небулайзера не требует от маленького ребенка освоения любой техники ингаляции, чего он не может сделать в силу своего возраста.

С помощью небулайзера в педиатрической практике вводится и декаметоксин — антисептическое средство, применяемое для лечения нагноительных заболеваний легких и ЛОР-органов.

Кроме этого, в небулайзерной терапии для лечения детей с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей, в том числе с отхаркивающей целью используют ингаляции щелочных минеральных вод.

Количество препарата, которое будет применяться для небулайзерной терапии, определяет продолжительность сессии, а она будет рекомендована врачом в зависимости от возраста и состояния маленького пациента.