Хлорохин и гидроксихлорохин против COVID-19: железных доказательств пока нет, зато спрос уже растет

Противомалярийный препарат хлорохин и его «апгрейд» гидроксихлорохин у всех на слуху. Про эти «потенциально противокоронавирусные» лекарства в последние дни появляется много новостей, и все они очень противоречивы. Удивляет, например, что США и Украина утвердили протокол лечения коронавируса гидроксихлорохином, а Европа – нет. Чтобы понять, стоит ли надеяться на эти препараты в разгар эпидемии, мы попробовали разобраться в данных клинических исследований, на которые опираются утверждения этих препаратов в новом показании.

Гидроксихлорохин + азитромицин: весомых доказательств пользы пока нет

Итак, самое знаменитое исследование* – то, что из Франции. Оно имеет крайне низкую доказательную ценность: не имело контрольной группы и было очень маленькое по выборке. Команда исследователей из Университета Парижа и больницы Сент-Луис оценили действие гидроксихлорохина в группе из 11 пациентов, поступивших туда с тем же курсом лечения, о котором сообщала группа из Марселя (гидроксихлорохин 600 мг / день и азитромицин, 500 мг в первый день и 250 мг / день после). Средний возраст пациентов составил 58,7 года, и 8 из 11 имели серьезные сопутствующие заболевания (два страдали ожирением, 5 – различными формами рака, один – ВИЧ). Это неоднородная и непоказательная популяция, да и, к сожалению, комбинация «гидроксихлорохин +азитромицин» особо не помогла: один пациент умер, а из десяти оставшихся восемь были положительными на вирус на 5-6 такого лечения. Учитываем, что двое из восьми попали в отделение интенсивной терапии, а один пациент был вынужден прекратить терапию на 4-й день из-за пролонгации интервала QT, известного побочного эффекта гидроксихлорохина, который может привести к фатальной сердечной аритмии.

Таким образом, это, мягко говоря, скромное исследование не предоставило никаких доказательств того, что комбинация «гидроксихлорохин +азитромицин» хоть как-то полезна.

Исследования по гидроксихлорохину из Китая

В одном небольшом, но уже контролируемом исследовании из Ухани препарат, по словам авторов, действительно улучшал терапевтический исход при коронавирусной инфекции. В нем гидроксихлорохин проверили у 62 пациентов с легкой и средней степенью тяжести COVID-19: в течение пяти дней половина получала стандартную помощь плюс гидроксихлорохин, половина – только стандартную помощь. У пациентов, получавших гидроксихлорохин, время «клинического выздоровления» и «время восстановления нормальной температуры тела» «значительно сократилось», также эти пациенты «прекратили раньше кашлять». На основании этих данных и учитывая отсутствие других вариантов авторы рекомендовали препарат при коронавирусной инфекции, хотя добавили, что необходимо провести дополнительные исследования.

И их провели другие китайские исследователи. В последующем небольшом исследовании гидроксихлорохин, также используемый в дополнение к стандартным методам лечения, избавил от вируса 13 человек (86,7%), тогда как плацебо – 14 (93,3%). Один пациент, принимавший гидроксихлорохин, за время лечения прогрессировал до инфекции тяжелой степени. Для ясности: в науке подобные противоречивые данные КИ обычно считаются «едва ли заслуживающими упоминания».

Тестирование гидроксихлорохина на животных

В этом контексте стоило бы поднять еще один потенциально важный момент, хотя, надо сказать, это не данные из исследований на людях, а токсикология грызунов. Авторы одной работы сообщают о том, что отметили нежелательное взаимодействие между гидроксихлорохином и метформином в экспериментах на мышах, которое приводило к 30% смертности животных.

Правда, исследования на животных моделях обладают крайне низкой доказательной силой и эти данные нельзя экстраполировать на людей. Однако они однозначно являются сигналом для проведения соответствующих исследований по оценке безопасности гидроксихлорохина в соответствующей группе пациентов.

Как работают гидроксихлорохин и хлорохин?

В контексте коронавируса необходимо упомянуть фармакотерапевтическое действие препарата, который рассматривается почти что как спасение от осложнений. Главным является то, что сам гидроксихлорохин фактически снижает активность врожденного иммунитета, именно поэтому его назначают при системной волчанке и ревматоидном артрите.

Зачем снижать иммунитет – ведь он помогает бороться с инфекцией! А затем, что ряд ученых и фармкомпаний высказали предположение, будто COVID-19 таким опасным делает иммунная реакция, которая возникает в ответ на коронавирус – это так называемый цитокиновый шторм.

Многие исследователи считают, что, возможно, препарат будет работать лучше, если принимать его на ранних стадиях инфекции. Если учесть эффект, который опосредуется через толл-подобные-рецепторы (TLR)**, гипотетически можно предположить, что гидроксихлорохин предупредит развитие «цитокинового шторма». Но опять же, и «цитокиновый штром», и такое профилактическое действие гидроксихлорохина – пока только гипотезы.

В качестве выводов: комментарий исследователя

Ученые в большинстве своем скептически относятся к «препарату Трампа». Пожалуй, всеобщее отношение научного мира к гидроксихлорохину выразил в своем блоге исследователь Дерек Лов:

«Один момент: кто-то утверждает, что моя работа заключалась в том, чтобы «принести людям надежду» и что скепсис не помогает справиться с этой задачей. Позвольте прояснить: я не терапевт и не клиницист. Я провел свою жизнь в исследованиях лекарств, а не у кровати пациентов. К сожалению, ни в одной из трех последних компаний, где я работал, в настоящее время не проводится исследований противовирусных продуктов. Но после 30 лет работы я могу составить собственное мнение о происходящем и (я надеюсь) просветить людей по поводу того, что происходит.

На самом деле моя работа в качестве исследователя состояла не в том, чтобы вселять надежду, не имея каких-то внятных данных (то есть напрасную надежду). И моя работа заключалась в том, чтобы попытаться собирать такие данные, чтобы надежда имела основания. Так что когда я увижу в исследованиях по гидроксихлорохину хоть что-то, на что можно надеяться, я сразу же заявлю об этом».

Причем исследователя трудно назвать предвзятым: в начале этой истории Дерек Лов счел предварительную работу по гидроксихлорохину / азитромицину «потенциально очень интересной» и попросил предоставить дополнительные данные. Но данных, которые подогрели бы этот интерес, нет до сих пор.

«...Возлагать надежды только ради надежды – это не то, в чем я нашел призвание. И на самом деле я нахожу эту идею жестокой. Мы собираемся победить этот вирус, эту эпидемию, стараясь как можно строже подойти к сбору реальных данных о реальных результатах исследований, причем настолько быстро, насколько это возможно – а не расплывчато мямлить о чудодейственных средствах».

*Путаница, возникшая вокруг гидроксихлорохина и COVID-19, по большей части берет начало из небольших неконтролируемых исследований профессора Дидье Рауля из Франции.

**Класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Толл-подобные рецепторы играют ключевую роль в реализации реакций врожденного иммунитета.