Новые исследования и разработки антибиотиков: в будущее – с осторожным оптимизмом

30 лет застоя

В течение нескольких десятилетий антибиотики были (да и остаются до сих пор) для разработчиков препаратов невыгодным проектом. Хотя лекарства против инфекций (класс, который включает также и противовирусные препараты) с большей вероятностью, чем другие кандидаты, успешно проходят через все фазы клинических исследований, они гораздо реже «зарабатывают» большие деньги после лонча (это верно для антибиотиков, но не для противовирусных препаратов). И поскольку их продажи – относительно других классов препаратов – низки, возмещение затрат на R&D затягивается на десятки лет. И это в случае одобрения регуляторами, ведь 80% антимикробных проектов – это безвозвратные потери.

Причины, по которым кандидатов снимают с клинических исследований, не всегда разглашаются. При этом они, как правило, связаны не только с профилем безопасности экспериментального препарата, но и с более «форс-мажорными» ситуациями:

• смена приоритетов общественного здравоохранения,
• нехваткой финансирования для дальнейшей разработки.

Крупные фармацевтические компании, следуя логике свободного рынка, решили, что продажи антибиотиков просто не оправдывают эти риски и расходы, и сократили такие программы. Неудивительно, что открытие новых антибиотиков стагнировало, а открытие новых классов антибиотиков и вовсе прекратилось. Более чем 30-летний пробел в открытии новых антимикробных агентов представлен в диаграмме: новых классов антибиотиков не появлялось с 1984 года.

XXI век – эра ренессанса?

Но все же некоторые эксперты выражают осторожный оптимизм относительно возрождения исследований по открытию инновационных антибиотиков. После десятилетий застоя отмечаются (в развитых странах, конечно) две положительные тенденции: финансирование за счет государственных средств и применение рационального подхода к созданию новых лекарств. Правительства и неправительственные организации все же признали угрозу и активизировали усилия по прямому финансированию разработок в области антибиотиков. Основное, чего не хватало для доставки в «клинику» многих новых антибиотиков, – это деньги. И раз начали поступать деньги (хоть и не благодаря рынку), значит, скоро увидим новые эффективные лекарства.

В дополнение к этой новой модели финансирования расширились технологические возможности, позволяющие усилить эффективность методов обнаружения новых соединений. Классической моделью «Золотого века антибиотиков» был фенотипический скрининг: бактерии подвергаются воздействию какого-либо потенциально рабочего соединения, и если оно останавливало рост бактерий, то отбиралось для дальнейшего изучения и разработки. Именно так человечество получило пенициллин и стрептомицин. И точно так же мы получили тейксобактин, новое соединение, которое стало сенсацией в 2015 (!) году.

Но у этого подхода есть недостатки – можно перебрать миллионы различных соединений, не найдя ни одного достойного внимания. Помимо этого, метод фенотипического скрининга дал очень ограниченный набор соединений, которые нацелены только на несколько биохимических путей в метаболизме бактерии:

• синтез ДНК,
• синтез РНК,
• белковый синтез
• и синтез клеточной стенки.

Ограничение мишеней увеличивает риск развития реакций токсичности, а также вероятность возникновения перекрестной резистентности к новым лекарствам.

Двигатель прогресса

Теперь для обнаружения новых антимикробных соединений обещают применять последние достижения омики – инновационного направления биологии, объединяющего такие дисциплины как геномика, протеомика и р. Омика рассматривает всю совокупность соответствующих объектов организма (нуклеиновых кислот, белков, метаболитов и т.д.) в структурно-функциональной взаимосвязи, соответственно, ожидается, что «омический подход» поможет создать столь же многовекторные антибиотики. Уже сейчас омику применяют для поиска уникальных сигнальных путей в метаболизме бактерий, снижающих риск токсичности для человека, а также для поиска соединений, устойчивых к деградации или проникающих через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий (этот барьер трудно преодолеть).

В разработке новых классов антибактериальных средств также должны помочь искусственный интеллект и передовые методы клеточной инженерии. Они помогут быстрее определить новые мишени, например, те, которые имеют решающее значение для роста бактерий, или те, которые нелегко изменить или обойти посредством развития резистентности.

Определенный прогресс в этом направлении можно увидеть на схеме, в которой сравнивается число разработок одобрений таки х кандидатов в 2104 и 2018 годах.

Число антибиотиков в том числе новейших начинает расти, и на июнь 2019 года в клинической разработке насчитывалось 42 новых антибиотика. Пока что приблизительно 60% кандидатов нацелены на грамположительные бактерии, в первую очередь Staphylococcus aureus или Clostridioides difficile.