Ингибиторы BTK при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе: одна молекула обнадеживает, другая — разочаровывает

Первично-прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС) составляет около 10 % всех случаев РС и всё ещё остаётся сложным для лечения: из более чем 20 препаратов, одобренных FDA при РС, все лучше всего работают при рецидивирующих формах заболевания. Почти десять лет назад окрелизумаб стал первым — и до сих пор единственным — одобренным средством для ППРС, однако его влияние на прогрессирование РС довольно скромное.

Ингибиторы BTK обнадеживают способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. Эти препараты ингибируют тирозинкиназу — фермент, вовлечённый в активацию В-клеток и иммунного ответа. Этот фермент также экспрессируется в микроглии, активация которой, как считают, запускает иммунный ответ, который может быть двигателем прогрессирующих форм РС.

«Текущие одобренные препараты, похоже, не модулируют микроглию — и, возможно, именно поэтому они недостаточно влияют на прогрессирование болезни», — объясняет соавтор одного из испытаний Роберт Дж. Фокс, невролог Кливлендской клиники.

FENtrepid: первое пероральное средство, эффективное при ППРС

В исследовании FENtrepid приняли участие 985 пациентов с ППРС в возрасте 18–65 лет, которых рандомизировали в группы лечения фенебрутинибом (200 мг дважды в сутки перорально) или окрелизумабом (600 мг каждые 24 недели внутривенно).

Фенебрутиниб достиг первичной конечной точки — не уступал окрелизумабу по показателю 12-недельного подтверждённого прогрессирования инвалидизации. Более того, экспериментальный препарат ассоциировался со снижением риска прогрессирования инвалидизации на 12 %. В апостериорном анализе фенебрутиниб продемонстрировал на 22 % более низкий риск ухудшения.

Профиль безопасности был в целом схожим между группами, хотя отмена лечения из-за повышения печёночных ферментов чаще регистрировалась в группе фенебрутиниба (14,1 % против 5,1 %). Летальные случаи (1,4 % против 0,2 %) не были связаны с исследуемыми препаратами.

Фенебрутиниб стал первым пероральным и лишь вторым в истории препаратом, который продемонстрировал эффективность при ППРС.

Параллельно продолжается исследование III фазы, сравнивающее фенебрутиниб с терифлуномидом при рецидивирующем РС.

PERSEUS: толебрутиниб не оправдал ожиданий

Результаты этого исследования оказались не такими оптимистичными. В PERSEUS 767 пациентов с ППРС в возрасте 18–55 лет рандомизировали в соотношении 2:1 в группы лечения толебрутинибом (60 мг в сутки перорально) или плацебо.

Толебрутиниб не достиг первичной конечной точки: показатели подтверждённого прогрессирования инвалидизации через 6 месяцев статистически не отличались между группами (66,1 % против 61,9 %). Это заставило исследователей отменить запланированное продолжение испытания.