Последние достижения в онкологических разработках: пришло время преемников ингибиторов контрольных точек?

С другой стороны, фармкомпании и даже регуляторы утверждают, что препараты, доступные пациентам сегодня, отличаются от «примитивных» лекарств прошлого, в частности, потому что они более таргетные. Хотя не все с этим согласны, эта идея влияет на методологию клинических исследований, а также на то, сколько денег фармацевтические компании инвестируют в исследования и разработки в области онкологии — и, в конечном счёте, на прогресс в отрасли в целом.

Ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1: ловушка аналогий

Ингибиторы белка программируемой клеточной смерти-1 (PD-1) — класс иммунотерапевтических препаратов, используемых преимущественно в лечении онкологических заболеваний. PD-1 — это рецептор на поверхности Т-клеток, который, связываясь с лигандами PD-L1 или PD-L2 на опухолевых клетках, подавляет активность Т-клеток, позволяя опухоли избегать иммунного ответа. Ингибиторы PD-1 блокируют взаимодействие между PD-1 и его лигандами, тем самым снимая «тормоза» с иммунной системы. Это активирует Т-клетки, позволяя им распознавать и атаковать опухолевые клетки, что способствует уменьшению опухоли или замедлению её роста. Такой механизм особенно эффективен в лечении опухолей с высоким уровнем экспрессии PD-L1, таких как недробноклеточный рак лёгкого.

Эти моноклональные антитела, безусловно, улучшили результаты лечения большинства типов рака. Но, несмотря на многочисленные попытки, фармацевтические компании не смогли повторить их успех, хотя прошло уже десятилетие с момента их разработки. Новые таргетные препараты, такие как Tagrisso и Ibrance, улучшили результаты пациентов с определёнными солидными опухолями, тогда как средства клеточной терапии, такие как Kymriah, помогают увеличить выживаемость людей с раком крови. Но их охват гораздо более ограничен, чем у стандарта иммунотерапии рака, Keytruda (пембролизумаб) или Opdivo (ниволумаб).

Всё больше фармкомпаний не видят своего будущего в разработке новых препаратов этого класса. Действительно, некоторые игроки отрасли потратили слишком много времени и денег, пытаясь разработать новые ингибиторы PD-1 или комбинировать их с новыми агентами в напрасной надежде найти дополнительную пользу. Поэтому на арену выходят другие потенциальные звёзды онкологии, в частности, ингибиторы PD-1/VEGF.

Блокирование PD-1 и VEGF: биспецифические антитела, которые могут превзойти старые онкохиты

Следующее поколение препаратов, на которые эксперты возлагают большие надежды, — двойные ингибиторы путей PD-1/VEGF, белка, стимулирующего рост кровеносных сосудов, обеспечивающих опухоль кислородом и питательными веществами. Считается, что эти лекарства придут на смену текущим средствам иммунотерапии рака, поскольку будут более эффективными за счёт двойного действия.

Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) направлены на блокирование ангиогенеза — процесса образования новых кровеносных сосудов, необходимых для роста и метастазирования опухолей. Для усиления эффекта за счёт одновременного воздействия на иммунную систему и питание опухоли блокаду VEGF решили комбинировать с ингибированием PD-1, разработав для этого новейшие антитела.

Исследования показали, что новый класс экспериментальных лекарств может значительно улучшить иммунотерапию рака. В частности, биотехнологические компании Summit Therapeutics и Akeso опубликовали результаты испытаний, которые показали, что их кандидат, ингибитор PD-1/VEGF ивонесцимаб, даже превосходит Keytruda в лечении рака лёгкого. Правда, впоследствии он почему-то не смог повторить столь грандиозные результаты, не превзойдя в ключевом испытании химиотерапию при этом же типе опухолей. Тем не менее, дальнейшие исследования помогут точно определить группы пациентов, которым ивонесцимаб обеспечит наибольшую пользу.

После ошеломляющих клинических успехов ивонесцимаба препараты, блокирующие сигнализацию клеток через белки PD-1 и VEGF, стали новым трендом в онкологических исследованиях и разработках. Теперь их разрабатывает более десятка компаний, от фармацевтических гигантов до недавно созданных биотехнологических стартапов.

Какие компании разрабатывают ингибиторы PD-1/VEGF?

Сегодня среди компаний, разрабатывающих двойные антитела, блокирующие PD-1 или PD-L1 и VEGF различными способами, выделяются следующие:

• Compass Therapeutics планирует в ближайшем будущем подать на регистрацию свой тетравалентный ингибитор PD-1/VEGF под названием товесимиг (CTX-10726) как средство лечения рака желчных протоков.
• BioNTech испытывает кандидата BNT327, полученного через поглощение Biotheus, в исследовании фазы 3 при раке лёгкого и в исследовании фазы 2 при трижды негативном раке молочной железы. BioNTech уже сообщила об обнадёживающих ранних данных по действию BNT327 при нескольких типах опухолей, включая агрессивную форму рака молочной железы. В будущем компания планирует комбинировать BNT327 с различными лекарствами других классов.
• Instil Bio оценивает блокатор PD-L1 и VEGF под названием AXN-251, полученный по лицензии от шанхайской компании ImmuneOnco Biopharmaceuticals, в исследовании фазы 1/2 при раке лёгкого.
• OncoC начала проверку AI-081 при солидных опухолях в исследовании фазы 1/2.
• Merck & Co. и китайская LaNova Medicine перевели на первую стадию разработки MK-2010/LM-299. Его использование планируют исследовать при нескольких типах опухолей, но компании не указали конкретные формы рака.
• Ottimo Pharma планирует перевести свой джанкистомиг (янкистомиг) с доклинической стадии разработки в первое испытание с участием людей в конце 2025 или начале 2026 года. Несмотря на незрелость данных по этому кандидату, компания уже обещает выпускать свой новейший онкопрепарат в удобных для пациентов лекарственных формах.
• Crescent Biopharma обещает проверить собственное бифункциональное антитело CR-001 при раке лёгкого и других солидных опухолях в исследовании фазы 1 в четвёртом квартале 2025 года и сообщить ранние данные уже в 2026 году.

К перечисленным игрокам отрасли сейчас присоединяются как минимум 12 других компаний с собственными блокаторами PD-1/VEGF, многие из которых работают в Китае.

Вопросы безопасности

Некоторые видят в ингибиторах PD-1/VEGF усовершенствование таких онкохитов, как Keytruda или Opdivo. Некоторые надеются, что они улучшат уровень ответа, уменьшат опухоли, с которыми не справляются предшественники, и станут основными противоопухолевыми лекарствами будущего.

Однако безопасность новых лекарств также вызывает беспокойство. Препараты, блокирующие VEGF, ассоциируются с серьёзными побочными эффектами, которые иногда заставляют пациентов прекращать терапию.

Нужно отметить, что с 2015 года FDA одобрило почти 140 новых противоопухолевых средств, что составляет примерно 25% из почти 500 лекарственных средств, которым разрешили выйти на рынок за этот период. Однако многие из новых онкопрепаратов регистрируются с меньшим количеством качественных данных, подтверждающих их пользу и безопасность. Так, иногда регистрационные досье таких лекарств формируются на результатах исследований с одной рукой (без сравнения с контрольной группой) или твёрдых доказательств преимущества в выживаемости по сравнению со стандартом лечения.