Разработка западных учёных открывает фармпроизводителям более широкие возможности в контроле качества и стабильности лекарственных средств.
Команда учёных из Даремского университета (Великобритания) и Pfizer предложила подход, который радикально ускоряет оценку растворителей во время производства активных фармацевтических ингредиентов (АФИ).
До сих пор золотым стандартом проверки считались суспензионные тесты: химики-технологи смешивали порошок с разными растворителями и неделями ждали, чтобы увидеть, не превратится ли он в сольват. Это трудоёмкий процесс, требующий большого количества дорогих реактивов и не гарантирующий выявления всех возможных форм.
Метод CSA-LAG: минуты вместо месяцев
В основе новой разработки лежит механохимический подход CSA-LAG (Controlled Solvent Activity Liquid-Assisted Grinding — измельчение с добавлением жидкости и контролируемой активностью растворителя). Вместо длительного ожидания учёные берут микроскопическое количество вещества и механически перетирают его с контролируемым количеством растворителя. Энергия трения ускоряет термодинамические процессы, которые в естественных условиях длились бы неделями.
Метод обеспечивает масштабируемый подход для картирования состояний сольватов и гидратов. Он точно определяет границы фазовых диаграмм, что критично для предотвращения нежелательных превращений твёрдых форм во время производства. Исследования на четырёх фармацевтических соединениях доказали, что CSA-LAG точно определяет пороги активности для одиночной, ступенчатой и конкурентной сольватации.
Главная преимущество новации — скорость. Эмпирический скрининг, который раньше длился месяцами, теперь занимает считанные минуты. При этом сохраняется высокая воспроизводимость результатов даже при работе с малыми количествами АФИ.
CSA-LAG показывает «порог активности» — сколько именно влаги или органического растворителя нужно, чтобы началась трансформация кристаллической формы. Если производитель знает, что гидрат образуется при влажности 60 %, он установит в цеху 40 % и спасёт партию лекарств стоимостью в миллионы долларов.
Инновация позволяет быстро найти условия, при которых опасные сольваты с токсичными растворителями не образуются, подобрать правильный растворитель для кристаллизации и гарантировать, что таблетка растворится в желудке за нужное время.
Поскольку кристаллические сольваты всё чаще используются в системах доставки лекарств, глубокое понимание термодинамической и кинетической стабильности на этапах синтеза, упаковки и хранения становится критически важным. Разработка обеспечивает переход от эмпирического подбора к точному термодинамическому моделированию — и это не только экономит дорогие реактивы, но и минимизирует риски производственного брака, гарантируя стабильное качество препарата на протяжении всего срока годности.
Форма кристалла имеет значение
Когда действующее вещество кристаллизуется из раствора, молекулы растворителя могут встраиваться непосредственно в кристаллическую решётку. Если это молекулы воды — образуется гидрат, если спирта, ацетона, эфира — сольват. Разница между «чистым» АФИ и его гидратом или сольватом может быть такой же существенной, как между графитом и алмазом: оба состоят из углерода, но имеют совершенно разные свойства.
Такие «скрытые состояния» лекарств влияют на несколько критических параметров: гидраты обычно растворяются медленнее, чем безводные формы, поэтому таблетка может просто не успеть подействовать в желудке. Некоторые вещества стабильны только как гидраты — если воду удалить при сушке, кристалл разрушается и превращается в аморфную массу, которая быстро портится. Сольваты особенно опасны с токсичными растворителями вроде метанола: такой компонент в кристаллической решётке высвобождается только в организме пациента. Наконец, гидраты могут изменять объём — если таблетка поглотит воду уже внутри упаковки, она может набухнуть.